В 1154 году страшный враг Византии Рожер II умер. Новый сицилийский король Вильгельм I поставил своей целью расторгнуть союз двух империй и союз Византии с Венецией. Республика св. Марка, знавшая о планах Мануила утвердиться в Италии, не могла им сочувствовать; для нее это было бы то же самое, если бы на другом берегу Адриатики утвердились норманны, т.е. оба берега находились бы в одних руках, что закрыло бы венецианским судам свободное пользование Адриатическим морем. В таких обстоятельствах Венеция порвала свои союзные отношения с Византией и, получив крупные торговые выгоды в Сицилийском королевстве, заключила союз с Вильгельмом I.

После некоторых удач византийского оружия в Южной Италии, выразившихся во взятии Бари и других городов, Вильгельм нанес войскам Мануила суровое поражение у Брундузия (Бриндизи), которое сразу уничтожило все результаты его экспедиции. Сдавшаяся грекам столица Апулии, Бари, по приказанию Вильгельма, была сравнена с землей. Один современник писал: «Могучая столица Апулии, знаменитая своей славой, сильная своим богатством, гордая благородным и знатным происхождением своих граждан, предмет общего удивления по красоте своих зданий — лежит теперь, обращенная в груду камней».

Неудачная кампания Мануила в Италии, ясно доказавшая Фридриху Барбароссе, что в данном случае дело шло об утверждении там греков, окончательно порвала и без того уже ослабнувшие узы византийского союза. Современный Фридриху Оттон Фрейзингенский писал: «Хотя (Фридрих) ненавидел Вильгельма, однако, он не желал, чтобы посторонние люди отнимали границы его империи, несправедливо захваченные неистовой тиранией Рожера». Всякая надежда на примирение с Барбароссой у Мануила исчезла, а вместе с этим исчезли и надежды на итальянские завоевания. В 1158 году между Мануилом и Вильгельмом Сицилийским был заключен мир, условия которого точно неизвестны, означавший для Византии отречение от долго лелеемых ею блестящих планов и вместе с тем «разрыв дружбы и союза между двумя империями, завязанных еще при Лотаре Саксонском и Кало-Иоанне и еще более скрепленных личными отношениями Конрада и Мануила». «С этих пор византийские вооруженные силы уже не видали более Италии».

Благодаря создавшимся новым условиям задачи византийской политики изменились. Она должна была противодействовать стремлениям Гогенштауфенов присоединить Италию, которая, с точки зрения Фридриха Барбароссы, должна была признавать его власть. Византийская дипломатия стала деятельно работать в новом направлении. Мануил, желая порвать отношения между Фридрихом и папой, искал у папского престола поддержки в своей борьбе с Фридрихом и соблазнял папу перспективой возможной церковной унии восточной церкви с западной. Вызвав борьбу между папой и германским государем, Мануил надеялся «восстановить Восточную империю во всей полноте ее прав и уничтожить аномалию, которая представлялась его взору в виде Западной империи». Однако, эти переговоры не удались, так как папы вовсе не желали попасть в зависимость от одного императора к другому; наоборот, упоенные теократическими идеалами папы XII века сами хотели достичь верховенства над императором византийским.

Когда открылась борьба между Фридрихом Барбароссой и северо-итальянскими городами, Мануил деятельно помогал последним денежными субсидиями. Разрушенные Фридрихом стены Милана были восстановлены при помощи византийского императора. Особенно деятельны были его сношения с Генуей, Пизой и Венецией, которая под угрозой немецкой опасности снова обратилась к Византии. Но Мануил, может быть, желая из-за недостатка средств воспользоваться громадными богатствами венецианских купцов на территории его государства, неожиданно велел арестовать всех находившихся в Византии венецианцев и конфисковать их имущества. Возмущенная Венеция отправила против Византии флот, который, однако, благодаря эпидемии должен был вернуться без большого успеха. По всей вероятности, при жизни Мануила добрые отношения между Венецией и Византией восстановлены не были.

Желая ответить на византийскую политику в Италии тем же, Фридрих Барбаросса вступил в сношения с самым опасным врагом Византии на востоке, с Иконийским султаном Кылыч-Арсланом, и убеждал последнего напасть на греческую империю, в надежде, что малоазиатские затруднения отвлекут Мануила от европейских дел.

Между тем, ситуация в Малой Азии становилась все более угрожающей. В Киликии, которая была завоевана Иоанном Комнином, вспыхнуло восстание под предводительством Тороса. Две армии Мануила, посланные против Тороса, потерпели поражение. Ситуация стала еще более тревожной, когда Торос вошел в союз со своим бывшим врагом, князем антиохийским Вено Шатийонским. Они выступили против греков вдвоем. В то же самое время Рено осуществил успешный морской набег на Кипр. Мануил прибыл в Киликию лично. Его прибытие оказалось столь неожиданным, что Торос едва не попал в плен и бежал. В 1158 году Мануил снова стал хозяином положения в Киликии. Торос подчинился императору и был им прощен. Теперь настала очередь Антиохии.

Рено Шатийонский, понимая, что он не в состоянии противостоять византийским войскам, решил добиться прощения Мануила. Император был в Мопсуестии (Мамистра крестоносцев) в Киликии. Рено «появился там как проситель перед Великим Комнином». Далее разыгралась самая унизительная сцена. С голыми ногами, он пал ниц перед императором и протянул ему рукоять своего меча, отдавая себя в его распоряжение. В то же время, как пишет Гийом Тирский, «он кричал о прощении и кричал так долго, что все почувствовали тошноту от этого и многие французы стали его презирать и осуждать». Здесь же присутствовали послы от большинства восточных народов, включая отдаленных абасгов (абхазов) и иберов и все находились под сильным впечатлением. «Эта сцена сделала латинян презираемыми во всей Азии». Рено признал себя вассалом империи, так что позже (в 1178—1179 гг.) «некто Роберт был послан ко двору Генриха II, короля Англии, послом от двух стран — Византии и Антиохии». Король иерусалимский Балдуин III лично прибыл в Мопсуестию, где в лагере Мануила он был с почестями принят императором. Однако Балдуин был вынужден заключить с ним договор с обязательством поставлять императору вооруженные силы. Евстафий Фессалоникийский в своей речи, посвященной Мануилу, упоминает короля, который «прибежал к нам из Иерусалима, изумленный славой и деяниями императора и признавая издалека его величие».

Затем, в апреле 1159 г. Мануил торжественно вступил в Антиохию. Эскортом за ним шли пешком и без оружия Рено Шатийонский и другие латинские князья. Король иерусалимский ехал на лошади, но тоже без оружия. Император следовал по улицам, украшенным коврами, драпировками (hangings) и цветами под звуки труб и барабанов и пение гимнов к собору, ведомый патриархом Антиохийским в его патриарших одеждах. Восемь дней императорские штандарты реяли над городскими стенами.

Подчинение Рено Шатийонского и вход Мануила в Антиохию в 1159 году знаменовали триумф византийской политики по отношению к латинянам. Это был результат более чем шестидесяти лет усилий и борьбы. Несмотря на многие трудности и войны, византийские императоры «никогда не упускали из вида проблему антиохийского княжества, проблему, поставленную во время первого Крестового похода и с того времени никогда не решенную».

В церкви Рождества в Вифлееме сохранилась надпись, датированная 1169 годом, текст которой гласит: «Эта работа была завершена художником и мозаистом Эфраимом в царствование императора Мануила Багрянородного Комнина и в дни Великого короля иерусалимского Амори, и в дни святейшего епископа святого Вифлеема в год 6677, индикта второго». Связь имени Мануила с именем Амори может указывать, что известного рода сюзеренитет греческого императора был установлен и над иерусалимским королем.

Что касается взаимоотношений Мануила с мусульманскими лидерами (princes), то он и Кылыч-Арслан несколько лет имели дружеские отношения и в 1161—1162 гг. султан даже приезжал в Константинополь, где ему был устроен торжественный прием императором. Этот прием детально описан в греческих и восточных источниках. Султан провел в Константинополе восемь дней. Все сокровища и богатства столицы были нарочито показаны знаменитому гостю. Ослепленный блеском дворцового приема, Кылыч-Арслан даже не рискнул сесть рядом с императором. Турниры, скачки и даже морской праздник с демонстрацией знаменитого «греческого огня» были организованы в честь султана. Дважды в день еда приносилась ему на золотой и серебряной посуде и затем не забиралась, а оставлялась в распоряжении гостя. Однажды, когда император и султан обедали вместе, вся посуда и украшения стола были предложены Кылыч-Арслану в качестве подарка.

В 1171 году король иерусалимский Амори I прибыл в Константинополь и был торжественно встречен Мануилом. Гийом Тирский оставил детальное описание этого визита. Это был расцвет славы и могущества Мануила на Ближнем Востоке.

Однако политические результаты визита Кылыч-Арслана в столицу были не очень важными. Был заключен своего рода договор о дружбе, но короткий по длительности. Несколькими годами позже султан объявил своим друзьям и должностным лицам, что чем больший вред причиняет он империи, тем более ценные подарки получает он от императора.

В таких обстоятельствах мир на восточной границе долго длиться не мог. Под влиянием различных местных причин, а может быть, и убеждений Фридриха, вспыхнули военные действия. Мануил сам встал во главе войска. Целью похода была столица султаната Иконий (Кония). Византийские войска в 1176 году углубились в горные ущелья Фригии, где находилась недалеко от границы крепость Мириокефалон. Здесь турки неожиданно напали на них с нескольких сторон 17 сентября 1176 года и нанесли полное поражение. Император с трудом спас свою жизнь и успел избегнуть плена. Византийский историк Никита Хониат писал: «Зрелище было поистине достойно слез, или, вернее сказать, зло было так велико, что его невозможно было оплакать: рвы, доверху наполненные трупами, в оврагах целые холмы убитых, в кустах горы мертвецов… Никто без слез и стонов не проходил мимо, но все рыдали и по именам называли погибших друзей и родственников».

Современный событиям историк, проведший некоторое время в Константинополе в 1179 году, так описывает состояние Мануила после поражения при Мириокефалоне: «С этого дня поражение так крепко запечатлелось в его памяти, что, хотя обычно настроение его было веселым, он никогда больше не показывал, несмотря на все усилия придворных, ни малейшей радости и до своей смерти не обрел своей физической силы, ранее такой большой. Он был настолько раздавлен постоянной пыткой, которую ему создавала мысль об этом поражении, что он не мог ни успокоить свой ум, ни обрести обычное спокойствие духа».

В длинном письме, адресованном своему западному другу, королю Англии Генриху II Плантагенету, Мануил объявляет о своем недавнем поражении, стараясь немного его смягчить. В этом письме есть детальное описание сражения и, среди прочего, там можно прочесть интересную информацию о роли в сражении англичан, которые с 1066 года были на византийской службе, в частности, в императорской гвардии.

Несмотря на прискорбный результат сражения при Мириокефалоне, анонимный панегирист Мануила ставит само бегство Мануила от турок в разряд его блистательных деяний, говоря: «Столкнувшись с массой захватчиков-исмаилитов [т.е. турок], он [Мануил] обратился в бегство один, не опасаясь такого количества мечей, стрел и копий». Племянник Мануила украсил свой дом картинами, и, среди прочих, «заказал картину, изображающую подвиги султана, иллюстрируя стены своего дома сюжетом, который лучше было бы оставить во мраке». Вероятнее всего, эта неординарная картина изображала судьбоносную (fateful) битву при Мириокефалоне.

Однако, в силу каких-то совершенно загадочных причин Кылыч-Арслан не использовал своей победы и открыл переговоры с императором, которые и привели к заключению терпимого мира.

Сражение при Манцикерте 1071 года было уже смертельным ударом для владычества Византии в Малой Азии. Но современники этого не понимали и все еще надеялись поправить дела и избавиться от сельджукской опасности. Два первых Крестовых похода этой опасности не уменьшили. Сражение при Мириокефалоне 1176 года окончательно разрушило последнюю надежду Византии на возможность вытеснения из Малой Азии турок. О какой-либо серьезной наступательной политике империи на Востоке после этого не могло быть и речи. С трудом она могла охранять границу и отражать сельджукские толпы, не перестававшие проникать на византийскую территорию. Сражение при Мириокефалоне, по словам историка Куглера, «решило навсегда судьбу всего Востока».

Почти одновременно с этим поражением в Малой Азии Мануил на свое письмо к Фридриху Барбароссе, в котором он изображал положение сельджукского султана как слабое(Фридрих, однако, знал правду о сокрушительном поражении Мануила), с упреками по поводу его сношений с иконийским султаном, получил от германского государя ответ, в котором тот сообщал следующее. Германские императоры, получившие власть от славных императоров римских, должны управлять не только Римской империей, но и «греческим королевством» (ut поп solum Romanum Imperium nostro disponatur moderamine, verum etiam regnum grecie ad nutum nostrum regi et sub nostro gubernari debeat imperio); поэтому он приглашает Мануила признать авторитет западного императора и подчиниться авторитету папы и заканчивает свой ответ заявлением, что в будущем он будет сообразовывать свое поведение с поведением Мануила, напрасно сеявшего смуту среди вассалов западной империи. Итак, в представлении властного Гогенштауфена Византийская империя должна подчиниться ему, как западному императору. Как видно, идея о единой империи не перестала жить и в XII веке; сначала о ней вспоминает Мануил, а потом, когда обстоятельства изменились не в его пользу, о единой империи мечтает Фридрих.

Сражение при Леньяно (1176), закончившееся полным поражением Фридриха в Северной Италии и повлекшее за собой торжество северо-итальянских городов и поддерживавшего их папства, должно было, казалось, несколько поправить дела Мануила в Италии. Но Венецианский конгресс следующего года (1177), в котором участвовали Фридрих, папа и представители итальянских городов, подтвердил самостоятельность последних и примирил германского государя с папой. Другими словами, этим был положен конец той вражде, которая существовала между Германией, ломбардскими городами и папской курией и на которой Мануил строил свои дипломатические расчеты.

По словам Ф. И. Успенского, «Венецианский конгресс был таким же ударом для Византийской империи, как и поражение, нанесенное ей Иконийским султаном при Мириокефалоне. Сблизив в одно и то же время враждебные Византии элементы на Западе, он был предвозвестником коалиции, завоевавшей в 1204 г. Константинополь и образовавшей на Востоке латинские государства».

Для Венеции конгресс 1177 года имел чрезвычайное значение, собрав там блестящее европейское общество во главе с западным императором и папой. Более десяти тысяч иностранцев прибыло в Венецию, и все удивлялись красоте, богатству и мощи этого города. Один современный той эпохи источник писал, обращаясь к венецианцам: «О, как вы счастливы, потому что такой мир мог быть заключен у вас. Для вашего имени это будет вечной славой».

Незадолго до смерти Мануилу удалось одержать последний дипломатический успех, а именно женить своего сына и наследника Алексея на восьмилетней дочери французского короля Людовика VII, Агнессе, получившей в Византии имя Анны. Несколько обостренные отношения, установившиеся между Византией и Францией после второго Крестового похода, благодаря этому браку должны были, по-видимому, сгладиться. Евстафий Фессалоникийский составил хвалебную речь по поводу прибытия в Мегалополис, т.е. в Константинополь, императорской невесты из Франции.

Более того, после знаменитого письма, посланного Мануилом английскому королю Генриху II после поражения при Мириокефалоне, отношения между двумя государями стали очень дружественными и для последних лет правления Мануила есть некоторые свидетельства о появлении византийских посланников в Вестминстере, принимать которых Генрих II поручил англичанину Джеффри де Хею (Geoffrey de Haie; Galfridus de Haia). Тот же Джеффри был в свою очередь послан в Константинополь. Генрих II, как кажется, хорошо информированный о любимых спортивных занятиях Мануила, среди которых охота была не на последнем месте, даже послал ему свору собак на корабле, отплывшем из Бремена.

Политика Мануила не походила на осторожную и продуманную политику его деда и отца. Будучи охвачен несбыточной мечтой восстановить единство империи и тяготея всем существом своим к западным вкусам и западному укладу жизни, а потому напрягая все усилия на борьбу с Италией и Венгрией, на отношение к Западной империи, Франции, Венеции и другим итальянским городам, Мануил оставил без надлежащего внимания Восток, не сумел помешать дальнейшему развитию Иконийского султаната и, в конце концов, увидел крушение всех надежд империи в Малой Азии после разгрома при Мириокефалоне.

Предпочтение, отдаваемое Мануилом Западу, чуждому Византии и в те времена еще не могшему равняться с культурой византийской, точно так же принесло пагубные плоды для государства. Принимая с распростертыми объятиями иностранцев и раздавая им наиболее ответственные и выгодные места, он возбудил столь сильное негодование среди подданных, что можно было ожидать при первом удобном случае кровавых столкновений.

Новейший историк времени Мануила так оценивает его политику: «Мануилу выпало на долю счастье умереть довольно рано, чтобы не видеть печальных последствий своей политики, последствий, которые уже замечали прозорливые умы некоторых его современников. Тяжело было получить наследство императора, и никто из его преемников не сможет восстановить дел империи. В последующие годы падение пойдет весьма быстро вперед: справедливо сказать, что оно началось со времени царствования Мануила».

Может быть, правильнее будет сказать, что падение империи началось гораздо раньше, еще в эпоху Македонской династии, после смерти Василия II Болгаробойцы, т.е. с 1025 г. Первые два Комнина, Алексей и Иоанн, сумели задержать процесс падения, но не смогли вполне его остановить. Ошибочная политика Мануила снова повела империю по пути падения, и на этот раз окончательного. С Мануилом, по словам Герцберга, «навеки погрузился в могилу древний блеск и древнее величие Византии». С этим мнением историка XIX века можно сопоставить слова известного писателя конца XII века, Евстафия Фессалоникийского, современника Комнинов и Ангелов, который писал: «По Божьему определению, со смертью басилевса Мануила Комнина погибло все, что еще оставалось целым у ромеев, и всю нашу землю окутал мрак, как бы при затмении солнца».

Такая колоритная фигура как Мануил Комнин не мог не оставить глубокого впечатления далеко за пределами Византийской империи. Его имя и подвиги, последние в основном легендарные, были хорошо известны в русском героическом эпосе, в русских песнях, также как и в русских летописях. Мануил послал княгине полоцкой Евфросинье икону Божьей Матери Эфесской. Не следует забывать также, что знаменитое легендарное письмо пресвитера Иоанна было адресовано Мануилу.