Противопоказания к фармакотерапии

С 1977 года публикуются рекомендации Объединенного Национального Совета США по выявлению, оценке и лечению гипертензии (Joint National Council (JNC) on Detection, Evaluation and Treatment of Hypertension). Ступенчатая схема ее медикаментозного лечения, использованная в клинических исследованиях HPFP и MRFIT, служит руководством к действию для многих тысяч клиницистов. Доля людей, знающих о своем повышенном давлении, получающих регулярное лечение, у которых АД постоянно контролируется, все время растет.

В 1984 году ОНС дает рекомендацию использовать бета-блокаторы в качестве альтернативы тиазидовым диуретикам на первом этапе лечения ГБ. Это связано с кардиопротективным их действием, что особенно полезно у лиц, перенесших инфаркт миокарда. В настоящий момент данные о влиянии двух этих групп препаратов на уровень глюкозы и липидов плазмы заставляют некоторых авторов подвергнуть сомнению целесообразность их применения на первом этапе лечения. Масло в огонь подливают исследования по качеству жизни больных, получающих терапию этими лекарствами.

К тому же фармакологические фирмы активно проталкивают на рынок новые дорогостоящие препараты со спектром действия, более приемлемым для первоначального лечения. Следствием всего этого явилось то, что из первой ступени схемы бета-блокаторы и диуретики оказались вытеснены ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и блокаторами медленных кальциевых каналов. Поэтому в 1993 году вышеописанная схема была подвергнута существенным изменениям. Введена новая классификация (отброшены старые термины «легкая», «умеренная» и «тяжелая» гипертензия).

Должный акцент делается на роли систолической АГ при рассмотрении индивидуального риска повреждений органов-мишеней и рекомендации по фармакотерапии. Остаются в силе рекомендации по изменению образа жизни в качестве первого этапа лечения всех больных, даже если это будет не самостоятельный, а вспомогательный метод терапии, добавление к лекарствам. Если же диастолическое АД остается в пределах 90—94 мм рт. ст., систолическое – 140 мм рт. ст., и у больного отсутствуют другие факторы риска сердечнососудистой патологии, считается, что медикаментозную терапию проводить не следует. Бета-блокаторы и диуретики являются препаратами выбора в фармакотерапии АГ, так как они снижают общую смертность и летальность при данном заболевании.

Альтернативные группы препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, альфа-блокаторы, альфа/бета-блокаторы. Хотя каждый из этих классов лекарств эффективен, их влияния на продолжительность жизни не обнаружено. Несмотря на это, отмечается, что тяготение терапевтов к ним в ущерб бета-блокаторам и диуретикам постоянно растет.

Интересное исследование проводит Национальный институт сердца, легких и крови США (NHLBI). 40000 лиц, имеющих высокий риск по ГБ и/или гиперлипидемию, из которых 55 % – черные американцы, в течение 6 лет рандомизированно получают амлодипин, доксазоцин, лизиноприл или хлорталидон. Исследование окончится в следующем году, когда и будут зарегистрированы показатели заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности от них.

Клиницисты советуют назначать препарат какого-либо класса в низкой дозе и оценивать его эффективность в течение 1-3 месяцев. В выборе класса могут помочь сочетанные факторы риска, демографический профиль.

При неэффективности рекомендуется замена на препарат другой группы, или может назначаться комбинированная терапия, или доза основного препарата может быть увеличена.

Диуретики

В большинстве исследований тиазидовые диуретики давали снижение диастолического АД на величину от 5 до 20 мм рт. ст. Они оставили наиболее яркий след в лечении умеренной гипертен-зии. По данным исследования MRC, их эффективность в снижении диастолического АД идентична эффективности бета-блокаторов. Ни один из других кандидатов на первоначальную терапию не был использован на таком большом количестве больных. Большинство диуретиков тиазидового типа обладают сходным действием, за исключением метолазона и индапамида, которые могут быть эффективны у больных с начинающейся почечной недостаточностью.

Было предпринято сравнение гидрохлортиазида и пропранолола. Исследование проводилось на 688 мужчинах, из которых 58 % составляли черные американцы. В результате было показано, что доля негров, больных ГБ и снизивших диастолическое давление до 90 мм рт. ст., была выше при лечении гидрохлортиазидом (71,3 %), чем про-пранололом (53 %). Кроме того, у 10 % черных американцев в ответ на лечение пропранололом диастолическое АД увеличивалось, а в общем для получения требуемого диастолического АД им была необходима меньшая доза гидрохлортиази-да. При проведении другого наблюдения в течение 1 года было получено, что гидрохлортиазид более эффективен для контроля диастолического АД, но этот результат (65,5 % против 52,8 %) объясняется различиями в расовом составе.

Таким образом, американские негры хуже поддаются лечению бета-блокаторами, имея к тому же некоторый риск повышения АД при их применении.

В рандомизированном слепом исследовании VA сравнивалось 6 препаратов (гидрохлортиазид в дозе от 12,5 до 50 мг, атенолол от 25 до 100 мг, каптоприл от 25 до 100 мг, клонидин от 0,2 до 0,6 мг, дилтиазем SR от 120 до 360 мг, празозин от 4 до 20 мг) и плацебо на 1292 мужчинах, имеющих диастолическое АД от 95 до 109 мм рт. ст. не менее чем в течение 1 года. Cредний возраст исследуемых – 59 лет, 32 % из них курит, примерно половина – негры. Выяснилось, что гидрохлор-тиазид эффективен у более молодых и более пожилых больных любой расы. Правда, наиболее успешным было его применение в качестве монотерапии у пожилых негров (58 %) и пожилых белых (52 %), и меньшим был эффект у более молодых мужчин обеих рас (40 % и 32 %).

У более пожилых лиц с ГБ повышено периферическое сопротивление, а адренергические затраты на повышение АД снижены. Доля низкорениновой гипертензии в популяции старше 60 лет составляет 50 %, в то время как у более молодых лиц – лишь 20 %. Поэтому диуретики и блокато-ры кальциевых каналов могут иметь преимущество у пожилых гипертоников. Опыт исследования SHEP показывает, что низкие дозы диуретиков (например, 12,5 мг хлорталидона) эффективны в таких случаях и должны быть попробованы первыми.

Группой совместного изучения VA недавно представлены результаты исследования 690 пациентов 60 лет и старше, которые получали антигипертензивную терапию. В этом исследовании низкие дозы гидрохлортиазида (25—50 мг) давали снижение АД на 18,3/9,5 мм рт. ст., а высокие (50-100 мг) – 20,4/9,6 мм рт. ст. При низкой дозировке холестерин плазмы увеличивался не так сильно (6,2 мг/дл против 12,5 мг/дл), калий снижался в меньшей степени (-0,47 против -0,63 мэкв/л. Отрицательных действий снижения АД обнаружено не было.

Grimm с коллегами оценивали действие 100 мг хлорталидона и гидрохлортиазида по сравнению с плацебо на 57 мужчинах в течение 24 недель. Они подтвердили более ранние наблюдения, что тиа-зиды и сходные диуретики повышают общий холестерин, ЛПНП, триглицериды за короткое время. Необходимо отметить, что диета с низким содержанием жиров эти опасные изменения нивелирует. Хотя кратковременное влияние диуретиков на липиды плазмы уже вне дискуссии, маловероятно сохранение этого эффекта более одного года. В исследовании VA (сравнение гидрохлортиазида с пропранололом) у мужчин, получавших гидрохлортиазид в дозе 200 мг в день, холестерин уменьшился на 7,7 мг/дл.

По результатам исследования HAPPHY (16 больных, получавших атенолол, и 14 – диуретики в течение 3 лет), холестерин ЛПНП снизился при лечении атенололом на 6 мг/дл и повысился при лечении диуретиками на 20 мг/дл.

В нескольких клинических исследованиях были получены данные, говорящие о том, что длительное лечение не вызывает повышение уровня холестерина плазмы. Участники исследования MRFIT, получавшие диуретики, были поделены на 2 группы: 1947 человек кроме приема препаратов придерживалось строгой диеты, а 2537 человек соблюдали только диету. Хотя у тех, кто находился на терапии диуретиками, холестерин плазмы снизился в меньшей степени, а триглицериды повысились, понижение холестерина ЛПНП было одинаковым в обеих группах. В исследовании HDFP в течение двух лет произошло снижение холестерина плазмы у всех групп участников. В исследовании MRC прием бендрофлюметазина не влиял на общий холестерину мужчин, а у женщин он незначительно снизился.

Диуретики и бета-блокаторы могут провоцировать нарушение толерантности к глюкозе, в связи с чем они не рекомендованы гипертоникам, страдающим и сахарным диабетом. Гиперглике-мизирующий эффект тиазидов связан с вызываемой ими гипокалиемией, поэтому ее коррекция снижает до минимума вероятность ее развития или обострения. VACSG провело исследование по выяснению толерантности к глюкозе у 340 мужчин, получающих гидрохлортиазид, и у 343 мужчин, принимающих пропранолол. Через год после начала прием тиазидов в среднем вызвал повышение уровня глюкозы натощак на 6 мг/дл, а через 2 часа после еды – на 33 мг/дл. Примерно 3 % участников исследования через год имели уровень глюкозы натощак, равный в среднем 140 мг/дл, и у этих лиц средняя доза гидрохлортиазида составляла 93 мг.

В более новых исследованиях VA тиазиды по сравнению с плацебо поднимали уровень глюкозы натощак на 6,7 мг/дл, и это изменение было достаточно устойчивым. По данным MRC, нарушение толерантности к глюкозе чаще вынуждало отменять препарат в процессе исследования у лиц, принимающих диуретики (9,38 на 1000 больных), чем получающих пропранолол (3,65 на 1000) или плацебо (2,51 на 1000).

Таким образом, прием тиазидов приводит к ухудшению состояния у больных с сахарным диабетом, но это их действие может быть сведено до минимума с помощью назначения не слишком больших доз и поддержания адекватного баланса калия.

Механизм подобного эффекта тиазидов связан с блокадой калиевых каналов, открытие которых в конечном счете вызывает выброс инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Прием пероральных сахароснижающих препаратов уменьшает действие тиазидов, а инсулин не оказывает на их эффект никакого влияния. Однако при диабете, когда больной находится на строгой диете, прием тиазидов может ухудшить его состояние, а у некоторых более чувствительных больных может демаскировать нарушенную толерантность к глюкозе.

В недавнем сообщении Жослинского диабето-логического центра (Joslin Diabetes Center), находящегося в Бостоне, содержатся данные о том, что смертность среди больных сахарным диабетом выше у тех, кто параллельно лечится от артериальной гипертензии, чем у не подвергающихся подобной терапии.

В этом исследовании участвовало 759 больных. После корректировки других факторов повышенной угрозы смерти (протеинурия, возраст, пол, уровень холестерина, курение) лечение гипертензии оказывалось важным фактором риска. У пациентов, получавших только диуретики, уровень общей смертности повысился на 5,1 человека на 10000. Поэтому авторы считают, что диуретики у больных сахарным диабетом могут быть использованы лишь по абсолютным показаниям.

Постоянный прием тиазидов приводит к снижению содержания калия в организме и уровня калия плазмы пропорционально дозе, но действие их на внутриклеточный калий обычно минимально. Их калийуретический эффект усиливает диета с высоким содержанием натрия, но он может быть предотвращен путем сокращения потребления натрия с пищей на 50 %. Среднее уменьшение уровня калия прямо пропорционально суточной дозе. Учитывая, что снижение диастолического АД практически остается одинаковым при приеме тиазидов в дозах, превышающих 50 мг, гипокалиемию можно предотвратить, назначая их не более 50 мг в день. У 10 % лиц с гипокалиемией, вызванной диуретиками, существует высокая вероятность значительной эктопической желудочковой активности, если доза гидрохлортиазида превышает 50 мг в сутки. Хотя кажется правдоподобным, что вызванная приемом диуретиков гипокалиемия приводит к повышению летальности от желудочковых аритмий, это остается недоказанным. В MRFIT не обнаруживается корреляции между повышением общей смертности и изменениями калия плазмы.

Недавно проведено исследование, целью которого было установление связи между приемом диуретиков больными АГ и внезапной остановкой сердца. В нем участвовало 114 человек, а в группу контроля входило 535 больных с гипертензией. Риск внезапной смерти коррелировал с получаемой дозой тиазидов (риск равен 1,7 при дозе 50 мг и 3,6 при 100 мг). Комбинация тиазидов и калийсберегающих диуретиков уменьшала риск остановки сердца до 0,3. Отсюда можно сделать вывод, что тиазиды в дозах выше 25 мг должны назначаться лишь по строгим показаниям, но, если без этого не обойтись, необходимо их сочетать с калийсберегающими препаратами.

Предотвращают ли тиазиды переломы бедра?

В четырех работах проводилось исследование того, насколько реален факт защитного действия тиазидов от переломов бедренной кости у пожилых. В одном из них получены данные, свидетельствующие о том, что прием тиазидов в течение более чем двух лет снижает частоту патологических переломов на 50 %. В другом исследовании выявлено 32 %-е уменьшение риска переломов. Установлено, что снижение риска перелома вызывается лишь тиазидом в качестве монотерапии, но этого эффекта не наблюдается при комбинировании его с другими препаратами.

При изучении большой группы пожилых белых американок, получающих тиазиды, оказалось, что у них статистически значимо повышена плотность костной ткани, но проявляется ли это клинически, пока непонятно. В то же время в аналогичном исследовании не обнаружено достоверного влияния тиазидов у женщин на риск спонтанных и травматических переломов. Таким образом, вопрос о роли диуретиков в терапии пожилых больных с гипертензией должен еще исследоваться.

В США применяется 11 препаратов этой группы, и их эффективность в лечении артериальной гипертензии примерно одинакова. Избирательность действия кардиоселективных адреноблокаторов убывает по мере увеличения дозы, но они имеют преимущество у больных сахарным диабетом и хроническими заболеваниями легких. Некоторые бета-блокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, что приводит к уменьшению брадикардии, усталости и похолоданию конечностей. Показано, что кардиопротективного эффекта при ИМ они не оказывают.

В одном из ретроспективных исследований сравнивались больные с АГ, постоянно лечащиеся и страдающие от ИБС с аналогичными больными, не имевшими ее признаков (248 и 737 соответственно). Часть больных получали бета-адреноблокаторы. После стандартизации данных оказалось, что относительный риск ИБС у больных, получавших бета-блокаторы, был равен 0,62, то есть этот препарат предотвращает поражение коронарных артерий у больных АГ. После дополнительного анализа оказалось, что у больных, недавно прекративших прием бета-блокаторов, риск ИБС повышается в 4 раза. Внезапное прекращение их приема может спровоцировать ИМ и приступ стенокардии у больных, ранее не страдавших ИБС.

Реакция на разные препараты сильно зависит от расовых особенностей. Так, у американских негров гораздо более эффективны блокаторы кальциевых каналов и диуретики, чем ингибиторы АПФ и бета-блокаторы в связи с преобладанием у них низкорениновой гипертензии. В исследовании VA, где сравнивались 6 препаратов и плацебо, атенолол был максимально эффективен у пожилых белых (68 %), затем у более молодых белых (51 %) и у негров (47 %). Минимальная эффективность отмечалась у пожилых негров – 33 %. Таким образом, бета-блокаторы предпочтительно использовать у представителей европеоидной расы.

Данные по бета-блокаторам говорят о том, что, хотя они не влияют на уровень общего холестерина, при недолговременном приеме ЛВП снижаются, а ЛНП увеличиваются. Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не влияют на уровень липидов, но они все равно не защищают от инфаркта. Долговременное действие препаратов на липидный обмен пока остается неясным. В одном из исследований в течение 6 лет при лечении пропранололом было отмечено небольшое снижение уровня холестерина. В исследовании MRC не было отмечено уменьшения смертности от ИБС, а действие снижения уровня липидов аннулировалось эффектом от уменьшения диастолического АД. Уменьшение уровня холестерина у женщин было таким же, как и при приеме плацебо, а у мужчин – одна треть от размера снижения от плацебо. В исследовании VA холестерин упал на 0,5 мг/дл (пропранолол принимался в дозе 680 мг/сутки). Все эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.

Пока что нет доказательств того, что повышение уровня холестерина из-за приема антигипер-тензивных препаратов увеличивает риск развития ИБС. Возможно, что незначительное снижение смертности от ИБС у больных АГ, получающих тиазидовые диуретики и бета-блокаторы, связано именно с их атерогенным эффектом. Более того, вероятно, что эти препараты нивелируют уменьшение уровня холестерина в результате диеты. Долговременные исследования по этим препаратам не подтверждают мнения, что они не влияют на факторы риска ИБС. Поэтому у больного с АГ и повышенным уровнем холестерина плазмы лечение должно начинаться препаратом из менее опасной группы.

Кроме того, бета-блокаторы не рекомендуется применять в случае инсулин-зависимого сахарного диабета, потому что они маскируют большинство симптомов гипогликемии и могут быть токсичными для клеток островков поджелудочной железы. VAGSG получило следующий результат: у 1 % больных, получавших пропранолол, к концу первого года уровень глюкозы натощак был выше 140 мг/дл. Среднее увеличение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после еды равнялось соответственно 5,5 и 17,8 мг/дл. Эффект зависел от дозы, средняя доза преперата была равна 268 мг. Неселективные бета-блокаторы подавляют индуцирумые надпочечниками изменения уровня внутриклеточного калия, которые происходят при интенсивной нагрузке. На этом основывалась идея о том, что эти препараты могут обладать кардиопротективным эффектом. С другой стороны, транзиторная внутриклеточная гипокалиемия может быть вызвана самим повреждением ткани во время интенсивной физической нагрузки.

У больных, склонных к аллергическим реакциям, из-за приема бета-блокаторов они могут стать более выраженными и продолжительными. Препараты подавляют действие, поэтому лечение таких больных становится труднее.

В США разрешено к применению 10 препаратов этой группы, сходных по своей активности и отличающихся продолжительностью действия.

У негров эти преператы менее эффективны, чем у белых, но эта разница ощутимо снижается при увеличении дозы. Различие в действии бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у лиц черной и белой рас успешно нивелируются при сочетании их с диуретиками. АД при их приеме существенно снижается и у больных с реноваскулярной гипертен-зией, застойной сердечной недостаточностью или перегрузкой объемом, особенно при наличии гипернатриемии. Причина такого эффекта – превышенный уровень ренина плазмы при этом состоянии.

Препараты данной группы не оказывают отрицательного воздействия на уровень липидов плазмы и толерантность к глюкозе.

Возможно, один из аспектов механизма действия ингибиторов АПФ связан с тем, что при солевой нагрузке они повышают почечный кровоток и, следовательно, экскрецию электролитов (при гипертензии это повышение происходит на недостаточную величину). Правда, как этот факт может быть применен в клинике, пока неясно.

Ингибиторы АПФ показаны при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом, так как, кроме нормализации системного артериального давления, они еще и восстанавливают должные значения внутриклубочкового фильтрационного давления, вследствие чего уменьшается количество гибнущих нефронов. Известно, что эти препараты не только предотвращают прогрессирование диабетической нефропатии, но и вызывают ее обратное развитие (уменьшение степени микроальбуминурии).

Их эффективность при уже начавшейся почечной недостаточности остается спорной (поскольку их применение при имеющейся гиперкалиемии довольно рискованно). Но все равно ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом.

Субъективно наиболее тяжелый побочный эффект – это вызываемый ингибиторами АПФ кашель. По данным одного из исследований, он возникает в 11,5 % случаев при приеме каптоприла и в 24,7 % случаев при приеме эналоприла. Считается, что в основе его развития лежит раздражение афферентных волокон блуждающего нерва верхних дыхательных путей (кашель – проксимальный). Его интенсивность снижается при добавлении в терапию нестероидных противовоспалительных средств, которые, по некоторым данным, снижают эффективность ингибиторов АПФ.

Из наиболее часто встречающихся побочных эффектов препаратов данной группы следует отметить также головные боли и головокружение.

Существенно, что качество жизни при использовании препаратов этой группы повышается.

При их применении может возникать преходящая почечная недостаточность (креатинин повышается в среднем на 0,5 мг/дл). Это может наблюдаться даже при отсутствии стеноза почечной артерии или какого-либо другого заболевания почек.

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил и дигидропиридины: нифедипин, никардипин, исрадипин и фелодипин) являются очень эффективными при лечении гипертензии. Эффективность всех представителей этой группы по отношению к артериальной гипертензии примерно одинакова, но они отличаются по своему действию на функцию миокарда и по выраженности периферической вазодилятации.

Поэтому и побочные эффекты их сильно варьируются. Так, препараты этой группы понижают толерантность к глюкозе из-за снижения высвобождения инсулина (это касается верапамила в большей степени, чем дигидропиридинов, а у дилтиазема это побочное действие отсутствует совершенно), но происходит это в случае применения доз, значительно превышающих используемые в клинике. Препараты не влияют на уровень липидов плазмы. Надо отметить, что новейшие препараты из этой группы (исрадипин и фелодипин) никакими особыми преимуществами не обладают.

По фармакокинетическим особенностям выделяют 2 группы препаратов: короткого и продолжительного действия. Из-за значительных колебаний концентрации действующего вещества в плазме крови первые вызывают ряд побочных эффектов (например, выраженную гиперемию лица вскоре после приема) и, вероятно, могут оказывать неблагоприятное влияние на выживаемость больных с комбинацией АГ и ИБС.

В определенной мере эти побочные эффекты нивелируются специальными терапевтическими системами с медленным высвобождением активного вещества (SR (slow release) – системы), позволяющими стабилизировать концентрацию препарата в плазме крови и уменьшить кратность приема. Поскольку в кишечнике эти блокаторы кальциевых каналов высвобождаются постепенно, их используют 1 или 2 раза в сутки.