Глава 2. ЛСД в экспериментах над животными и биологических исследованиях

После открытия его необычных психических эффектов, ЛСД-25, который пять лет назад был закрыт для дальнейших исследований после первых испытаний на животных, снова включили в серию опытных препаратов. Большинство основополагающих исследований на животных были проведены доктором Аурелио Черлетти из фармакологического отдела Сандоз, возглавляемого профессором Ротлином.

Прежде чем новое вещество допускается к исследованиям в систематизированных клинических экспериментах с участием людей, следует собрать обширные данные о его действии и побочных эффектах в фармакологических опытах на животных. Эти испытания должны проанализировать усвоение и распад данного вещества в организме, и, в первую очередь, его переносимость и относительную токсичность. Здесь будут рассмотрены только важнейшие отчёты об опытах над животными с ЛСД, понятные неспециалисту. Я бы вышел за рамки этой книги, если попытался бы упомянуть все результаты нескольких сотен фармакологических исследований, которые проводились во всем мире в связи с фундаментальной работой над ЛСД в лабораториях Сандоз.

Опыты над животными мало что рассказывают о психических изменениях, вызываемых ЛСД, потому что психические эффекты едва ли можно установить у низших животных; и даже у более высокоразвитых, о них можно судить лишь в определённой мере. Эффекты ЛСД воздействуют в первую очередь на сферу высшей психической и умственной деятельности. Отсюда становиться ясно, что специфических реакций на ЛСД следует ожидать только от высших животных. Тонкие психические реакции нельзя обнаружить у животного, поскольку, даже если они и происходят, животное не в состоянии их выразить. Следовательно, становятся заметными только относительно сильные нарушения, которые выражаются в изменённом поведении подопытных животных. Поэтому, даже для высших животных, таких как кошки, собаки и обезьяны, необходимы количества препарата, существенно большие, чем эффективная доза ЛСД для человека.

В то время как мыши под воздействием ЛСД показывают только двигательное беспокойство и изменения в манере облизываться, у кошек мы видим, помимо вегететивных симптомов, таких как стоящая дыбом шерсть (пилоэрекция) и повышенное слюнотечение, симптомы, указывающие на наличие галлюцинаций. Животные беспокойно всматриваются в воздух, и, вместо того, чтобы ловить мышь, кошка оставляет её в покое, или даже останавливается перед ней в страхе. Можно также прийти к выводу, что поведение собак под воздействием ЛСД включает галлюцинации. Группа шимпанзе, находящихся в клетке, очень чувствительно реагирует на то, что один из стаи получает ЛСД. Даже если в отдельном животном не заметно никаких перемен, все в клетке начинают шуметь, поскольку шимпанзе под влиянием ЛСД больше не подчиняется чётко согласованному иерархическому порядку стаи.

Из оставшихся видов животных, на которых тестировался ЛСД, стоит упомянуть только аквариумных рыб и пауков. У рыб наблюдалась необычное положение тела на плаву, а у пауков ЛСД производил явные изменения в плетении паутины. При очень низких оптимальных дозах паутина была даже более пропорциональной и аккуратной, чем обычная: однако, при больших дозах паутина становилась неправильной и рудиментарной.

Токсичность ЛСД определялась на нескольких видах животных. Нормой для измерения токсичности вещества является индекс ЛД50, то есть средняя летальная доза, от которой погибает 50% испытуемых животных. Как для ЛСД, так и в целом, он широко варьируется в зависимости от вида животного. ЛД50 для мышей составляет 50-60 мг/кг в/в (то есть, от 50 до 60 тысячных грамма ЛСД на килограмм веса животного при внутривенной инъекции раствора ЛСД). Для крыс ЛД50 снижается до 16.5 мг/кг, для кроликов до 0.3 мг/кг. Один слон, которому ввели 0.297 грамма ЛСД, умер через несколько минут. Вес этого животного определили как 5000 кг, что соответствует летальной дозе 0.06 мг/кг (0.06 тысячных грамма на килограмм веса тела). Поскольку это единичный случай, это значение не следует обобщать, но мы можем заключить, что самое большое земное животное показывает пропорциональную чувствительность к ЛСД, так как летальная доза для слона должна быть приблизительно в 1000 раз меньше, чем для мыши. Большинство животных погибает от летальной дозы ЛСД из-за остановки дыхания.

Малые дозы, вызывающие смерть у подопытных животных, могут создать впечатление, что ЛСД очень токсичное вещество. Однако, если сравнить летальную дозу для животных с эффективной дозой для человека, которая составляет 0.0003-0.001 мг/кг (от 0.0003 до 0.001 тысячной грамма на килограмм веса тела), выясняется необычайно низкая токсичность ЛСД. Только 300—600-кратная передозировка ЛСД, если сравнивать с летальной дозой кроликов, или даже 50000-100000-кратная передозировка, в сравнении с токсичностью у мышей, могла бы вызвать смертельный исход у человека. Эти сравнения относительной токсичности, конечно же, понимаются только как приблизительные оценки порядков величин, так как определение терапевтического индекса (то есть отношение между эффективной и летальной дозой) имеет смысл только для данных видов животных. В случае человека подобная процедура невозможна, потому что летальная доза для человека не установлена. Насколько мне известно, до сих пор не зафиксировано ни одной смерти, которая была бы прямым последствием отравления ЛСД. Многочисленные случаи смертельных последствий, приписываемые употреблению ЛСД, действительно имели место, но все это были несчастные случаи, даже самоубийства, которые можно отнести на счёт дезориентирующего состояния, возникающего при интоксикации ЛСД. Опасность ЛСД лежит не в его токсичности, а, скорее, в непредсказуемости его психических эффектов.

Несколько лет назад в научной литературе, а также в массовых изданиях, появились сообщения, утверждающие, что ЛСД повреждает хромосомы и генетические данные. Эти эффекты, однако, наблюдались лишь в нескольких индивидуальных случаях. Тем не менее, последовавшие за этим всесторонние исследования большого, статистически значимого числа случаев, показали, что нет никакой связи между хромосомными аномалиями и употреблением ЛСД. То же самое относится к сообщениям о деформации плода у беременных, которые по некоторым утверждениям, возникали из-за ЛСД. В экспериментах над животными возможно, в принципе, спровоцировать деформацию плода крайне высокими дозами ЛСД, достаточно сильно превышающими дозы, используемыми для человека. Но в этих условиях даже безобидные вещества вызывают подобные повреждения. Исследование указанных индивидуальных случаев деформации плода у человека, опять-таки, не обнаруживает связи между ЛСД и подобными травмами. Если бы такая связь существовала, это уже давно привлекло бы к себе внимание, поскольку на сегодня несколько миллионов человек когда-либо принимали ЛСД.

ЛСД легко и полностью поглощается желудочно-кишечным трактом. Поэтому необязательно делать инъекции ЛСД, за исключением особых случаев. Опыты на мышах с радиоактивно помеченным ЛСД установили, что введённый внутривенно ЛСД очень быстро исчезает, оставляя небольшие следы, из кровеносной системы и распространяется по организму. Как ни странно, меньше всего он концентрируется в мозге. Здесь он сконцентрирован в определённых центрах среднего мозга, которые играют роль регуляторов эмоций. Эти открытия дают указания о локализации определённых физических функций в мозге.

Концентрация ЛСД в различных органах достигает максимальных значений через 10-15 минут после инъекции, затем плавно спадает. Тонкая кишка, где концентрация достигает максимума через два часа, составляет исключение. Выводится ЛСД большей частью (примерно до 80-ти процентов) через кишечник посредством печени и жёлчи. Только от 1 до 10 процентов продуктов переработки составляет неизмененный ЛСД; остаток состоит из различных продуктов распада.

Поскольку психические эффекты ЛСД продолжаются даже после того момента, когда его уже нельзя обнаружить в организме, мы должны заключить, что он не активен как таковой, а скорее он запускает определённый биохимический, нейрофизиологический и психический механизм, который вызывает состояние опьянения и продолжается уже в отсутствие действующего вещества.

ЛСД стимулирует центры симпатической нервной системы среднего мозга, что приводит к расширению зрачков, повышению температуры тела, и росту уровня сахара в крови. Как уже упоминалось, ЛСД вызывает сокращения матки.

Особенно интересным фармакологическим свойством ЛСД, открытым в Англии Дж.Х. Гэддамом, является его эффект блокады серотонина. Серотонин – это гормоноподобное вещество, присутствующее в различных органах теплокровных животных. Концентрируясь в среднем мозге, он играет важную роль в распространении импульсов определённых нервов и, следовательно, в биохимии психических функций. Психические эффекты ЛСД некоторое время объясняли нарушениями нормального функционирования серотонина, которые вызывает ЛСД. Тем не менее, вскоре было показано, что даже некоторые производные ЛСД (соединения, в которых слегка изменено химическое строение ЛСД), не проявляющие галлюциногенных свойств, тормозят эффекты серотонина так же сильно, или даже сильнее, чем неизмененный ЛСД. Поэтому, тот факт, что ЛСД блокирует серотонин, не достаточен для объяснения его галлюциногенных свойств.

ЛСД также влияет на нейрофизиологические функции, связанные с допамином, который, как и серотонин, является гормоноподобным веществом, естественно встречающимся в организме. Большинство мозговых центров, восприимчивых к допамину, активизируются ЛСД, в то время как другие им подавляются.

Мы все ещё не знаем биохимического механизма, посредством которого ЛСД воздействует на психику. Однако, исследования взаимодействия ЛСД с мозговыми регуляторами, такими как серотонин и допамин, являются примерами того, как ЛСД может служить в качестве инструмента для исследований мозга, для изучения биохимических процессов, которые лежат в основе психических функций.

Глава 3. Химические модификации ЛСД

Когда в химико-фармакологических исследованиях открывается новое соединение, путём ли выделения из лекарственного растения или органов животных, или путём синтеза, как в случае с ЛСД, тогда химик пытается, изменяя его молекулярную структуру, получить новые соединения со сходным, или, возможно, даже улучшенным действием, или с другими ценными свойствами. Мы называем эти производные химическими модификациями активного вещества. Из, ориентировочно, 20000 новых веществ, получаемых ежегодно в химико-фармацевтических лабораториях мира, подавляющее большинство составляют продукты модификации нескольких соответствующих групп активных соединений. Открытие действительно нового типа активных соединений – нового в смысле химического строения и фармакологического действия – редкая удача.

Вскоре после открытия психических эффектов ЛСД, чтобы ускорить получения химических модификаций ЛСД и дальнейшие исследования в области алкалоидов спорыньи, ко мне были назначены двое сотрудников. Работу над химическим строением алкалоидов спорыньи пептидного типа, к которому принадлежат эрготамин и алкалоиды группы эрготоксина, продолжил доктор Теодор Петржилка. Работая с доктором Францем Трокслером, я получил большое число химических модификаций ЛСД, и мы попытались проникнуть дальше в суть строения лизергиновой кислоты, для которой американские исследователи уже предложили структурную формулу. В 1949 нам удалось исправить эту формулу и установить действительное строение этого общего ядра всех алкалоидов спорыньи, включая, конечно, ЛСД.

Исследования пептидных алкалоидов спорыньи привело к открытию полных структурных формул этих соединений, которые мы опубликовали в 1951. Их правильность была подтверждена полным синтезом эрготамина, который осуществили десять лет спустя двое молодых сотрудников, доктор Альберт Й. Фрей и доктор Ханс Отт. Другой сотрудник, доктор Пауль А. Стадлер, был большей частью ответственен за усовершенствование этого синтеза, сделав его пригодным для производства в промышленных масштабах. Синтетическое производство пептидных алкалоидов спорыньи, использующее лизергиновую кислоту, получаемую из особых культур спорыньи, имеет большое экономическое значение. Эта процедура используется при производстве исходных материалов для таких лекарств, как Гидергин и Дигидергот.

Теперь вернёмся к химическим модификациям ЛСД. В сотрудничестве с доктором Трокслером мы создали множество производных ЛСД, но ни одно из них не проявило галлюциногенной активности, большей, чем ЛСД. В действительности, самые близкие производные оказались существенно менее активными в этом плане.

Существует четыре различных возможности пространственного расположения атомов в молекуле ЛСД. В научных терминах они различаются приставкой изо– и буквами D и L. Кроме ЛСД, который более точно обозначается как диэтиламид D-лизергиновой кислоты, я также получил и сходным образом испытал на себе три другие пространственные формы, а именно, диэтиламид D-изолизергиновой кислоты (изо-ЛСД), диэтиламид L-лизергиновой кислоты (L-ЛСД), и диэтиламид L-изолизергиновой кислоты (L-изо-ЛСД). Последний три формы ЛСД не проявили психических эффектов вплоть до дозы в 0.5 мг, что соответствует 20-кратной минимальной активной дозе ЛСД.

Вещество очень близко стоящее к ЛСД, моноэтиламд лизергиновой кислоты (LAE-23), в котором этиловая группа заменена атомом водорода, оказался в десять раз слабее по психоактивности, чем ЛСД. Галлюциногенный эффект этого вещества также качественно отличаются: он характеризуется снотворным компонентом. Подобный снотворный эффект ещё больше проявляется у амида лизергиновой кислоты (LA-111), в котором обе этильные группы замещены атомами водорода. Эффекты, которые я установил, экспериментирую над собой с LA-111 и LAE-23, были подтверждены последующими клиническими исследованиями.

Пятнадцать лет спустя мы встретились с амидом лизергиновой кислоты, который был получен синтетически для этих исследований, как со встречающимся в природе активным веществом мексиканского волшебного снадобья «ололиуки». В следующих главах я более подробно расскажу об этом неожиданном открытии.

Определённые результаты химических модификаций ЛСД оказались ценными для медицинских исследований; производные ЛСД были признаны слабо или вообще не галлюциногенными, но вместо этого проявляли другие эффекты ЛСД в большей степени. Таким эффектом ЛСД является его блокирующее действие по отношению к нейропередатчику серотонину (упомянутому ранее в главе о фармакологических свойствах ЛСД). Так как серотонин играет определённую роль в возбуждении аллергических процессов и также в возникновении мигреней, для медицинских исследований имело большое значение специфическое вещество, блокирующее серотонин. Поэтому мы систематически искали производное ЛСД без галлюциногенных эффектов, но с возможно большей активностью как блокатора серотонина. Первым найденным веществом стал бромо-ЛСД, который стал известен в медико-биологических исследованиях под именем BOL-148. В процессе наших исследований антагонистов серотонина, доктор Трокслер получил в последствии ещё более сильные и более узконаправленные активные вещества. Наиболее активное из них попало на медицинский рынок в качестве лекарства от мигрени под торговой маркой «Десерил» или, в англоязычных странах, «Сансерт».

Глава 4. Использование ЛСД в психиатрии

Вскоре после того, как ЛСД был опробован на животных, в клинике Цюрихского Университета были проведены первые систематизированные исследования на человеке. Доктор медицинских наук Вернер А. Штолль (сын профессора Артура Штолля), который руководил этими исследованиями, опубликовал в 1947 свои результаты в «Швейцарском Архиве Неврологии и Психиатрии» под заголовком «Lysergsaure-diathylamid, ein Phantastikum aus der Mutterkorngruppe» (Диэтиламид лизергиновой кислоты – фантастикум из группы производных спорыньи).

Тесты включали в себя как здоровых субъектов, так и больных шизофренией. Дозировка была существенно меньше, чем в моем эксперименте с 0.25 мг тартрата ЛСД, всего лишь от 0.02 до 0.13 мг. Эмоциональное состояние во время действия ЛСД, преобладавшее в этих опытах, было эйфорическим, в то время как в моем эксперименте настроение характеризовалось мрачными побочными эффектами – результат передозировки и, конечно же, страха перед неопределённым исходом.

Эта фундаментальная публикация, которая содержала научное описание всех основных особенностей интоксикации ЛСД, давала для нового активного вещества определение «фантастикум». Тем не менее, вопрос терапевтического применения ЛСД оставался нерешённым. С другой стороны, этот отчёт подчеркнул необычайно высокую активность ЛСД, которая соответствует активности некоторых веществ, в малых количествах присутствующих в организме, и которые считаются ответственными за определённые психические расстройства. Другой темой, обсуждаемой в этой первой публикации, было возможное применение ЛСД как исследовательского инструмента в психиатрии, что следовало из его потрясающей психической активности.

В этой статье В.А. Штолль также дал подробное описание своего личного опыта с ЛСД. Поскольку это был первый личный опыт, опубликованный психиатром, и так как он описывает многие характерные особенности воздействия ЛСД, может быть интересным процитировать этот отчёт. Я горячо благодарен автору за любезное разрешение, опубликовать этот отрывок.