Знакомьтесь: молекула ДНК

Уже полвека прошло с момента открытия Фрэнсисом Криком и Джеймсом Уотсоном структуры ДНК и около ста тридцати лет – со времени открытия нуклеина швейцарским врачом Фридрихом Мишером. Всего пятьдесят лет потребовалось, чтобы записать и расшифровать тысячи генов в молекуле ДНК. И почти сто лет (до 1953 года), чтобы безвестные нуклеиновые кислоты заняли достойное место в науке. Это обычное явление: современники порой не могут по достоинству оценить величайшие научные достижения. Но вдруг совершается еще одно, другое, третье открытия… вроде бы не связанные с начальным… и оказывается, что незамеченное на самом деле оказалось незаурядным. Когда Мишер сообщил о выделенном им нуклеине и о его кислотных свойствах, даже он не знал цены своему открытию (хотя предполагал, что за изучением этих «ядерных» небелковых веществ будущее биохимии). Был еще безвестный монах Мендель, на досуге выращивающий горох. Мендель опубликовал работу об опытах по передаче наследственных признаков (на примере своего гороха) в 1865 году. В конце XIX века общество не интересовалось какими-то нуклеиновыми кислотами и глупым горохом. О Менделе вспомнили только в начале нового века. Датский биолог Вильгельм Иогансен назвал в 1909 году единицы наследственности генами (от гр. genos – род, происхождение). И лишь в конце двадцатых – начале тридцатых годов XX века американец Томас Морган выдвинул хромосомную теорию наследственности (впервые прозвучало, что передачу информации в клетке осуществляют хромосомы, содержащие гены). А то, что вся наследственная информация записана на определенные носители, установил в 1944 году другой ученый – Эвери, специалист по мушкам-дрозофилам, – и оказалось, что эти носители уже известны едва ли не столетие – это наши знакомые дезоксирибонуклеиновая и рибонуклеиновая кислоты: ДНК и РНК. Крик и Уотсон лишь смоделировали структуру ДНК. Но это был прорыв в будущее. С тех пор работы по изучению двойной спирали ДНК не прекращались. Теперь они привели к расшифровке генома человека.

Вся информация о наследственности собрана в двадцати трех парах хромосом, плотно упакована на высококачественном материале ДНК, на каждой ее спирали. При сборке новой конструкции-клетки она копируется на дискету-РНК и переносится транспортной РНК в нужное место нового изделия. Так что любая новая клетка собирается по изначальному плану – по той ДНК, которая когда-то образовала новый живой организм, используя генетический код матери и отца. Расшифровать этот код – значит понять, как устроена жизнь. Я думаю, что небезызвестное клонирование – только первая ступень к чему-то большему, значимому, весомому. Это один из этапов обучения тому, как из ничего – из набора для биохимических опытов – сотворить жизнь. Такая маленькая задачка для ученого-творца.

Но как это сделать? Пока ученых удивляет, что лишь около полутора процентов всей ДНК занимает белковая часть генов. Белковая, то есть такая, где сосредоточена масса нужной для строительства информации. Почему остальная часть генома похожа на пустыню? Или мы просто не понимаем, какого типа информация хранится на этих «немых» участках?

Я уже говорил, что понятная для нас часть ДНК копируется молекулами РНК. Но… это ведь полтора процента всей молекулы! Если остальные девяносто восемь с половиной процентов не содержат информации, как объяснить, что эти области не «усохли»? Зачем глупые РНК-строители каждый раз повторяют пустоту?

Мы пока не знаем значения этих «пустот». Возможно, эти незакодированные части молекулы служат защитой для кодированных областей ДНК от нападения вирусов. Есть мнение, что пустые концевые участки хромосом необходимы для сохранения видовой информации, именно они позволяют распознавать данные на носителе. Именно они исключают возможность видовой совместимости (это объясняет, почему от генетически далеких животных не может появиться потомство). Тогда «пустые» области – преграда для вторжения чужеродной ДНК.

Именно в «пустотах» обнаружены «кочующие участки», или транспозоны, которые могут менять свое расположение в геноме. Обнаружены и странные по плотности генные области, которые несут почти в двести раз больше информации. Эти участки – зоны повышенной опасности. В них генетическая активность способна пробудить «спящие» ретровирусы и спровоцировать развитие таких болезней, как рак или СПИД. На этом факте основывается теория, сущность которой заключается в том, что вирус иммунодефицита необходим для полноценного зачатия: если он подавлен, то происходит отторжение развивающегося эмбриона (РНК-строители читают информацию от «отцовской» половины ДНК как чужеродную и разрушают зародыш). Если же ретровирус в «хорошей форме» – эмбрион приживляется. И выходит, что опасный ретровирус просто необходим на ранней стадии формирования новой жизни!

Если посмотреть на хромосомы как на карту клеточного мира, то окажется, что одни хромосомы заселены генами гуще, другие – беднее. Например, девятнадцатая хромосома несет настолько важную информацию и такими огромными блоками, что любое повреждение малейшего участка этой хромосомы заканчивается внутриутробной смертью зародыша. А мужская Y-хромосома бедна генами, зато переполнена обрывочной информацией, характера которой мы пока не знаем.

Очень значимое отличие хромосом человека состоит в том, что они не имеют стабильной плотности информации. Области с высочайшей плотностью информации чередуются с «пустыней», где нет генов. У бактерий или мушек-дрозофил, например, плотность записи информации стабильна. Но человек организован гораздо сложнее мушки! Значит, «пустоты» – признак уровня развития? Не в «пустотах» ли происходят все генные подвижки, не там ли формируются новые наследственные признаки?

Чего еще мы не знаем? Многого. Например, расположения «выключателей». Хорошо известно, как создаются новые гены (неважно, плохие или хорошие).

Они не рождаются, потому что ДНК так захотелось. Новые изменения обычно появляются на основе «старого материала», иногда даже «древнего». Мы знаем, что катализаторами процессов создания новых генов служат фрагменты генов ретровирусов (иначе – мобильные гены). Эти «чужеродные» обломки выступают в качестве генетических ножниц и иголок. Мобильные гены «разрезают» молекулу ДНК на фрагменты, а затем «сшивают» ее в другом порядке, перетасовывая участки ДНК между собой. В случае наиболее простой перетасовки «право» и «лево» или «верх» и «низ» меняются местами. Но нередко «разрезка» и «сшивка» вообще не поддаются анализу, точно создание нового происходило случайно. Случайны ли случайные чередования генов в ДНК?

И во всех ли случаях получается читаемый текст или сборочный чертеж? Не во всех. Часто искажается или полностью повреждается смысл, парализуются функции генов. Считается, что из миллиона бессмысленных сочетаний несколько (или одно) оказываются достойными запоминания. Они тут же заносятся в память ДНК. Считается также, что эволюция заносит в память лишь победы, но кто сказал, что в непрочитанном нами геноме нет записей о поражениях? Ведь удается же при репликации генов избежать несовместимых с жизнью ошибок. Если бы ДНК не помнила своих неудач, человечество имело гораздо больше генетических заболеваний (то есть болезней, связанных именно с неправильной установкой генетических блоков). Однако количество болезней не так велико, и тут ясно, что при неудачных попытках образования генетических связей срабатывает механизм стирания неправильной информации. Вполне возможно, что часть «пустых» пространств – результат этого уничтожения ключевых слов.

В отличие от существ, стоящих на более низких ступенях эволюции, человек имеет, может быть, не столь разнообразный набор букв генетического алфавита, но гораздо более изощренные связи между буквами, гораздо более разнообразные белковые варианты.

Тут придется упомянуть сингулярный нуклеотидный полиморфизм (снип, или СНП). Это мельчайшие различия в строении тех или иных белковых образований даже у ближайших родственников. У более отдаленных по родству людей и различия больше. Иногда снип отличает один ген одного человека от подобного гена у другого всего одной буквой. Но наличие или отсутствие одной буквы может дать, например, высокий иммунитет или склонность к иммунонедостаточности… Именно от снипов зависит, поможет ли нам какое-то лекарство, которое помогло кому-то из друзей. От снипов зависят все отклонения от прообраза правильного гена.

На несколько десятков тысяч генов у нас приходятся несколько миллионов белковых вариантов, а с учетом снипов – еще больше. Вот почему прочтение генома возможно в целом на уровне «руководства для сборки» особи вида Homo Sapiens, но не на уровне целенаправленной сборки Василия Кузнецова из шестого подъезда (если его не клонировать, а создать заново такую же ДНК, не заглядывая в образец!). Это показывает, насколько мы далеки от понимания процесса создания новой ДНК. Например, договоримся, что мы знаем, как выглядит ген зеленого цвета кожи и ген золотых волос. Мы (в случае удачи) даже соберем зеленокожего человека с золотыми волосами, но у нас нет ни малейшего представления о том, какие признаки одновременно с зеленой кожей и золотыми волосами мы введем в новое существо. Вот почему я скажу честно: в основном, мы моделируем новые гены вслепую. В отличие от матушки-природы, у нас нет нескольких миллиардов лет на «прогонку» генетических конструкций. У нас нет времени на испытания.

ДЦЖ породила жизнь?

У природы времени всегда было вдосталь. Карты перетасовывались, материал безжалостно отбраковывался. Одна из теорий происхождения жизни как раз и рассматривает этот процесс как генетический. Можно даже сложить такую сказку.

В жарких и темных глубинах Земли когда-то в незапамятные времена родилась одинокая молекула. Это была очень простая молекула аминокислоты (одной из четырех). Она стремилась слиться с другой молекулой и нашла ее. Потом ей захотелось вырасти побольше… И так она набирала по дороге все новые и новые звенья. В конце концов получилась устойчивая единица – юная ДНК. Другие одинокие молекулы аминокислот тут же получили информацию, что из неживых они могут превратиться пусть в простое, но живое создание. Они не возражали, чтобы наша ДНК начала строить себя и повторять многократно из одиночных молекул. «Самая ранняя форма естественного отбора состояла просто в отборе стабильных форм и отбрасывании нестабильных. В этом нет ничего таинственного. Это должно было произойти по определению», – пишет Р. Докинз. Первая в мире ДНК тоже была очень устойчивой и несложной конструкцией. Именно поэтому она и смогла «самособраться» из разрозненных элементов. И ничто уже не могло повернуть этот процесс вспять. Но самое важное было не в том, что какая-то молекула родилась на необозримых пространствах первобытной планеты, а то, что эта молекула была способна воспроизводить себя во множестве копий. Р. Докинз называет это эпохальное явление рождением репликатора. «На самом деле, – пишет он, – вообразить молекулу, которая создает собственные копии, вовсе не так трудно, как это кажется сначала, да и возникнуть она должна всего один раз. Представьте себе репликатор как форму для отливки или матрицу; как большую молекулу, состоящую из сложной цепи разного рода более мелких молекул, играющих роль строительных блоков. Эти блоки в изобилии содержались в бульоне, окружавшем репликатор. Допустим теперь, что каждый строительный блок обладал сродством к другим блокам одного с ним рода. В таком случае всякий раз, когда какой-нибудь строительный блок, находившийся в бульоне, оказывался подле той части репликатора, к которому у него было сродство, он там и оставался. Прикрепляющиеся таким образом строительные блоки автоматически располагались в той же последовательности, что и блоки репликатора. Поэтому легко представить себе, что они соединялись друг с другом, образуя стабильную цепь, подобно тому, как это происходило при образовании самого репликатора. Этот процесс может продолжаться в форме постепенного наложения одного слоя на другой. Именно так образуются кристаллы. Но две цепи могут и разойтись, в этом случае получатся два репликатора, каждый из которых будет продолжать создавать дальнейшие копии». А потом их станет четыре, восемь… и так далее в геометрической прогрессии.

Итак, в первобытном Океане появилась первая ДНК… Стоп. Так считалось раньше. По всем теориям выходило, что для зарождения жизни необходима не слишком высокая температура, а также наличие воздуха и воды. Теперь, похоже, новые данные заставляют пересмотреть рецепт создания живого из неживого. Выяснилось, что ДНК способна выдержать сверхвысокие и сверхнизкие температуры. Были обнаружены живые одноклеточные организмы, превосходно чувствующие себя в кипящей воде или даже гипертермальных подземных образованиях. Точно так же пришлось признать, что ДНК не страшен космический холод, ей совсем не обязателен кислород и даже водная среда не является необходимым условием для ее выживания.

Если двадцать лет назад основной теорией происхождения жизни было «самозарождение ДНК в неглубоком теплом водоеме», сегодня принята точка зрения, что ДНК сформировала себя в подводных горячих ключах. Но все больше ученых склоняются к мнению, что жизнь во Вселенной рассыпана в буквальном смысле слова: она несется на крошках-метеоритах, содержится в звездной пыли в виде простейших аминокислот.

Совсем недавно физики обратили внимание, что аминокислоты как бы закручены в левую сторону, и предположили, что родина аминокислот – в далеком космосе. Может быть, это кометы, наполненные водой. Проходя сквозь межзвездные пылевые облака, кометы попадали в зону резко поляризованного света звезд, являющегося к тому же левосторонним. Этот свет и создал левозакрученные аминокислоты. А потом метеориты – куски комет – принесли аминокислоты на молодую и горячую Землю. Между прочим, климат, в котором образовались первые аминокислоты, никак не назовешь мягким или даже умеренным. Аминокислоты, родившиеся в космосе, были проверены специальными химическими тестами, и выяснилось, что они образовались при исключительно низких температурах – намного ниже температуры замерзания воды.

Американские ученые Макс Бернстайн и Джейсон Дворкин с коллегами из НАСА провели подтверждающий эту гипотезу эксперимент. Они смоделировали пылевые межзвездные облака, а потом эти частицы оледенелой пыли вдували в вакуумную камеру со сверхнизкой температурой и подвергали облучению искусственным звездным светом. Проверив через некоторое время частицы, обнаружили все те четыре аминокислоты, из которых сложена жизнь на нашей планете. Почему? Отметьте тот факт, что в эксперименте жидкой воды не было (при такой низкой температуре это и невозможно).

Наши маленькие аминокислоты, попав в более мягкие условия, сами стали создавать объединения. Из них родились две великие молекулы жизни – РНК и ДНК. А однажды родившись, ДНК просто не могла позволить себе роскошь умереть…

Повторение… мать ошибок

Но что же дальше? А дальше рассказ длиной в историю жизни на планете Земля. Рассказ о том, как одна ДНК репродуцировала другую, та – третью… и так далее, и так далее.

Главное для живого – выжить. Но, повторяя устойчивую формулу, ДНК не всегда создавала свою копию. Вторая, третья, десятая, миллионная копия не могут быть без отклонений. Без тех самых СНП, о которых мы уже говорили. Чем сложнее конструкция, которую ДНК создает, тем больше снипов. Тем больше возможности, что сотая ДНК будет существенно отличаться от первой.

Механизм репликации ДНК прост: копируется один кусочек при помощи m-РНК, переносится, копируется второй, переносится, и так далее. В результате новая ДНК должна (в теории) ничем не отличаться от исходной. Но на самом деле так не получается. При копировании РНК часто путается и создает копию «наоборот». То, что должно было стоять слева, оказывается справа. И пожалуйте – это уже измененная ДНК, она будет отличаться от матрицы. Хорошо, если таких неправильностей одна-две и они не касаются жизненно важных параметров построения нового организма. Ведь ДНК только содержит информацию о «чертеже», а реализовать проект будут другие. Информация, записанная в ДНК, основана на нуклеотидном четырехбуквенном алфавите, но этот алфавит – только код к другому алфавиту, аминокислотному, которым записывается состав молекул белка, а вся живая материя на нашей планете имеет белковую основу. Вот и получается, что при ошибках репликации строители берут для работы «неправильный» материал. Можно провести аналогию с возведением моста. Архитектор точно все рассчитал, сделал массу сложнейших чертежей. Но его помощник-чертежник при копировании пропустил важные детали и добавил немного от себя. В результате опорные конструкции мастера сделали из тонкого стекла, они оказались такими хрупкими, что, когда мост успешно построили, четко следуя инструкции, и даже торжественно перерезали ленточку и произнесли заздравную речь, первая же тяжело груженая машина надломила хрупкие детали, и… Правильно. Мост вместе со всем, что на нем находилось, сложился, как карточный домик, и рухнул вниз.

Достаточно одного ошибочного указания «строить белок А» вместо белка В – и новый организм окажется либо нежизнеспособным, либо больным, либо – и это еще неприятнее – возможно «отложенное поражение». Многие данные в ДНК расписаны для каждого строительного периода, например, для периода роста или периода зрелости, и какие-то механизмы, заложенные изначально, включают и выключают «рубильники». В период роста организм усиленно потребляет минеральные соли, это необходимо для того, чтобы кости были крепкими, мускулы сильными. В период зрелости такого количества солей не требуется. Но если в программе ДНК заложена информация «не ограничивать поступление минеральных солей для строительства организма», то человек и в пятьдесят лет будет брать из пищи именно такое количество этого строительного материала. Но поскольку все уже построено, клетки не смогут использовать этот материал, и он будет откладываться про запас, не усваиваясь и мешая правильной работе клеток. В результате возникают разнообразные заболевания. И причина не в том, что человек ест слишком много неправильной пищи, а в том, что его ДНК запрограммировала тело задолго до рождения не выводить излишек минеральных солей из организма.

А если искаженная информация касается мозговой деятельности, то у человека могут быть нарушения в этой области. Либо, наоборот, у кого-то проявляются способности, которые отсутствуют у других. Только, как правило, наличие экстраординарных способностей в одной области, например музыке, уравновешивается «роковым дополнением» в другой. Поэтому очень часто высокоодаренные люди страдают какими-то наследственными или хроническими болезнями или имеют дефекты строения тела. Это ДНК в момент репликации неправильно передала свою информацию.

При партеногенезе[1] ДНК совершала очень много подобных ошибок, потому что там идет «тиражирование копий». При половом размножении таких ошибок меньше. Но они все равно существуют. Попробуйте нарисовать какой-то предмет, например дубовый листок. А теперь посмотрите на свой рисунок и повторите его на другом листе бумаги. На первый взгляд рисунки будут похожи, но если сравнивать их более тщательно, то обязательно окажется, что копия отличается от оригинала. Это неизбежно даже у самых талантливых копиистов. Чем-то, пусть самым незначительным штрихом, любая копия будет отличаться от оригинала. Даже ксерокопии не повторяют оригинал полностью. Если сравнить матрицу и копию, у копии всегда найдется несколько отличий – более яркий или более слабый тон, наличие штрихов или точек от копировального аппарата, более высокая или более низкая контрастность и т. п. Если такие несоответствия появляются у копии ДНК, то постройка организма по новой схеме будет тоже вестись с нарушениями. Если вы когда-нибудь работали в программах текстового распознавания на компьютере, то, наверно, не раз возмущались, почему несколько неравномерно стоящих на бумаге точек или какие-то дефекты бумаги ваша программа пытается читать как буквы. Вы щелкали мышью и стирали несуществующие в тексте слова. Но ДНК не отличает «погрешностей бумаги», она воспринимает скопированные точки и пятна как настоящие буквы. Вот в чем проблема! И в ДНК нет ластика, чтобы стереть ошибочно записанные буквы. Она видит полные смысла символы и пытается создать дубликат по этому проекту!

Так что повторение или копирование всегда несет искажения. Это опасно как для создания нового организма, так и для существования старого. Ведь всякий раз, когда в теле появляется новая клетка, она тоже строится «по проекту», она тоже обязана следовать ДНК-программе, к тому же сначала будущая клетка дублирует ДНК, а потом достраивает себя! И чем старше организм, тем большее количество копий было создано для каждой клетки. А это значит, что клеточное строение идет с заведомыми ошибками. Результат – болезни.

Но ошибки при копировании создают не только проблемы. Если бы этих ошибок не было, мы до сих пор бегали бы с каменным топором по непролазным джунглям. Именно ошибки или случайные перестановки элементов однажды привели к тому, что у человека стал активно развиваться мозг. Как шутят биологи, у лягушки такой ошибки репликации не произошло, поэтому она до сих пор сидит и квакает в своем болоте.