Глава 1. МАШИНЫ СТРОИТЕЛЬСТВА

УГОЛЬ И АЛМАЗЫ, песок и чипы компьютера, рак и здоровая ткань: на всём протяжении истории, вариации в упорядочении атомов различили дешевое от драгоценного, больное от здорового. Упорядоченные одним образом, атомы составляют почву, воздух и воду; упорядоченные другим, они составляют спелую землянику. Упорядоченные одним образом, они образуют дома и свежий воздух; упорядоченные другим, они образуют золу и дым.

Наша способность упорядочивать атомы лежит в основе технологии. Мы ушли далеко в своей способности упорядочивать атомы, от заточки кремня для наконечников стрел обработки алюминия для космических кораблей. Мы гордимся нашей технологией, с нашими лекарствами, спасающими жизнь, и настольными компьютерами. Однако наши космические корабли всё ещё грубы, наши компьютеры пока ещё глупые, а молекулы в наших тканях всё ещё постепенно приходят в беспорядок, вначале разрушая здоровье, а затем и саму жизнь. При всех наших успехах в упорядочении атомов мы всё ещё используем примитивные методы упорядочения. При нашей имеющейся технологии мы всё ещё вынуждены манипулировать большими плохо управляемыми группами атомов.

Но законы природы дают много возможности для прогресса, и давление мировой конкуренции даже теперь толкает нас вперед. Хорошо это или плохо, но самое большое технологическое достижение в истории всё ещё нас ожидает впереди.

Наша современная технология основывается на древней традиции. Тридцать тысяч лет назад обтёсывание камня было на тот день высокой технологией. Наши предки брали камни, содержащие триллионы триллионов атомов и удаляли слои, содержащие миллиарды триллионов атомов, чтобы сделать их них наконечники для стрел. Они делали прекрасную работу с мастерством, трудновоспроизводимым сегодня. Также они делали рисунки на стенах пещер во Франции распылением краски, используя свои руки и трафареты. Позже они делали горшки обжиганием глины, потом – бронзу, обжигая породу. Они придавали бронзе форму, выковывая её. Они делали железо, потом сталь, и придавали им форму, нагревая, выковывая и снимая стружку.

Мы теперь готовим чистую керамику и более прочные стали, но мы все еще придаём им форму с помощью выковывания, снятия стружки и т. п. Мы готовим чистый кремний, пилим их в пластины, и делать рисунок на поверхности, используя крошечные трафареты и пучки света. Мы вызываем(называем) изделия «чипами» и мы считаем, что они удивительно малы, по крайней мере в сравнении с наконечниками стрел.

Наша микроэлектронная технология сумела загнать машины, столь же мощные как компьютеры размера комнаты в начале 1950-ых в несколько кремниевых чипов в карманном компьютере. Инженеры теперь делают устройства меньшие, чем когда-либо, раскидывая группы атомов по поверхности кристалла так, чтобы образовывались связи и компоненты в одну десятую толщины тончайшего волоса.

Эти микросхемы могут считаться маленькими в стандартах тесальщиков кремня, но каждый транзистор все еще содержит триллионы атомов, и так называемые «микрокомпьютеры» все еще видимы к невооружённому глазу. По стандартам более новой, более мощной технологии они будут выглядеть гигантскими.

Древний стиль технологии, который можно проследить от чипов кремня до кремниевых чипов, обращается с атомами и молекулами большими совокупностями; назовём это балк-технологией (bulk – оптовый). Новая технология будет манипулировать индивидуальными атомами и молекулами под контролем и прецизионно; назовём её молекулярной технологией. Она изменит наш мир в большем количестве областей, чем мы можем вообразить.

Микросхемы имеют части, измеряемые в микрометрах – то есть в миллионных долях метра, но молекулы измеряются в нанометрах (в тысячу раз меньше). Мы можем использовать термины «нанотехнология» и "молекулярная технология" взаимозаменяемо для описания нового вида технологии. Разработчики новой технологии будут строить и наносхемы, и наномашины.

Одно из определений машины по словарю – "любая система, обычно из твердых частей, сформированных и связанных так, чтобы изменять, передавать, и направлять используемые силы определенным способом для достижения определенной цели, такой как выполнение полезной работы." Молекулярные машины подходят под это определение вполне хорошо.

Чтобы представить себе эти машины, нужно сначала дать наглядное представление о молекулах. Мы можем изобразить атомы как бусинки, а молекулы как группы бусинок, подобно детским бусам, соединённым кусочками нитки. На самом деле, химики иногда представляют молекулы наглядно, строя модели из пластмассовых бусинок (некоторые из которых связаны в нескольких направлениях чем-то подобным спицам в наборе Tinkertoy). Атомы имеют круглую форму подобно бусинам, и хотя молекулярные связи – не кусочки нитки, наша картинка как минимум даёт важное представление, что связи могут быть порваны и восстановлены.

Если атом был бы размером маленького мраморного шарика, довольно сложная молекула была бы размером с кулак. Это даёт полезный мысленный образ, но на самом деле атомы около 1/10.000 размера бактерии, а бактерия – около 1/10.000 размера комара. (Ядро атома, однако, составляет около 1/100.000 размера самого атома; разница между атомом и ядром – это разница между огнем и ядерной реакцией.)

Вещи вокруг нас действуют, как они действуют, из-за того, как ведут себя их молекулы. Воздух не держит ни форму, ни объем, потому что молекулы двигаются свободно, сталкиваясь и отскакивая рикошетом в открытом пространстве. Молекулы воды держатся вместе в процессе перемещения, поэтому вода сохраняет постоянный объём в процессе изменения своей формы. Медь сохраняет свою форму потому что её атомы связаны друг с другом в определённую структуру; мы можем согнуть её или ковать её, потому что её атомы скользят друг относительно друга, оставаясь при этом связанными вместе. Стекло разбивается, когда мы ударяем по нему молотком, потому что его атомы отделяются друг от друга раньше, чем начинают скользить. Резина состоит из цепочек перекрученных молекул, подобно клубку веревок. Когда её растягивают и отпускают, её молекулы распрямляются и сворачиваются опять. Эти простые молекулярные схемы образуют пассивные вещества. Более сложные схемы образуют активные наномашины живых клеток.

Биохимики уже работают с этими машинами, которые в основном состоят из белка, основной строительный материал живых клеток. Эти молекулярные машины имеют относительно немного атомов, и так что они имеют бугорчатую поверхность, подобно объектам, сделанным склеиванием вместе горстки мраморных шариков. Также многие пары атомов связаны связями, которые могут сгибаться и вращаться, поэтому белковые машины необычно гибки. Но подобно всем машинам, они имеют части различной формы и размеров, которые выполняют полезную работу. Все машины используют группы атомов в качестве своих частей. Просто белковые машины используют очень маленькие группы.

Биохимики мечтают о проектировании и создании таких устройств, но есть трудности, которые ещё необходимо преодолеть. Инженеры используют лучи света, чтобы наносить схемы на кремниевые чипы, но химики вынуждены использовать намного более косвенные методы, чем этот. Когда они комбинируют молекулы в различных последовательностях, у них есть только ограненный контроль над тем, как молекулы соединяются. Когда биохимикам нужны сложные молекулярные машины, они все еще должны заимствовать их из клеток. Однако, продвинутые молекулярные машины в конечном счете позволят им строить наносхемы или наномашины также просто и непосредственно, как сейчас инженеры строят микросхемы и моечные машины. После этого прогресс станет впечатляюще стремительным.

Генные инженеры уже показывают путь. Обычно, когда химики делают молекулярные цепи, называемые «полимерами» – они сваливают молекулы в сосуд, где они в жидкости сталкиваются и связываются случайным образом. Появляющиеся в результате цепи имеют различные длины, а молекулы связываются без какого-либо определённого порядка.

Но в современных машинах генного синтеза, генные инженеры строят более организованные полимеры – специфические молекулы ДНК, соединяя молекулы в определённом порядке. Эти молекулы – нуклеотиды ДНК (буквы генетического алфавита) и генные инженеры не сваливают их все вместе. Вместо этого они заставляют машины добавлять различные нуклеотиды в определённой последовательности, чтобы составить определённую фразу. Вначале они связывают один тип нуклеотидов с концом цепи, потом они вымывают лишний материал и добавляют химические вещества, чтобы подготовить конец цепи к связыванию со следующим нуклеотидом. Они растят цепи, нанизывая нуклеотиды по одному за раз в запрограммированном порядке. Они прицепляют самый первый нуклеотид в каждой цепи к твёрдой поверхности, чтобы удержать цепь от размывания химической средой, в которой она находится. Таким образом, они заставляют большую неуклюжую машину собирать определённые молекулярные структуры из частей, которые в сотни миллионов раз меньше, чем она сама.

Но этот слепой процесс сборки случайно пропускает в некоторых цепях нуклеотиды. Вероятность ошибок растет, поскольку цепи становятся более длинными. Подобно рабочим, откладывающим в сторону плохие части перед сборкой автомобиля, генные инженеры уменьшают ошибки, отбраковывая плохие цепи. Далее, чтобы соединить эти короткие цепи в работающие гены (обычно длиной в тысячи нуклеотидов), они обращаются к молекулярным машинам, имеющимся в бактериях.

Эти белковые машины, называемые ферментами ограничения, интерпретируют некоторые последовательности ДНК как "резать здесь." Они считывают эти участки гена контактно, прилипая к ним, и они разрезают цепь, меняя порядок нескольких атомов. Другие ферменты соединяют части вместе, «читая» соответствующие части как "склеить здесь", аналогично «читают» цепи выборочным прилипанием и соединяют их, изменяя порядок нескольких атомов. Используя генные машины для чтения, а ферменты ограничения для разрезания и склеивания, генные инженеры могут написать и отредактировать любую фразу ДНК, которую захотят.

Но сама по себе ДНК довольно бесполезная молекула. Она ни прочтена как Kevlar, ни обладает цветом как красители, ни активна подобно ферменту, все же она имеет кое-что, что промышленность готова тратить миллионы долларов, чтобы это использовать: способность направить молекулярные машины, называемые рибосомами. В клетках молекулярные машины вначале производят транскрипцию ДНК, копируя информацию с неё на «ленты» РНК. Далее, подобно старым машинам, управляемым цифровым кодом, записанным на ленте, рибосомы строят белки, основываясь на инструкциях, хранящихся на нитках РНК. А уже белки полезны.

Белки, подобно ДНК, походят на бугорчатые нити бусинок. Но в отличие от ДНК, молекулы белка сворачиваются, чтобы образовывать маленькие объекты, способные что-то делать. Некоторые – ферменты, машины, которые создают и разрушают молекулы (а также копируют ДНК, расшифровывают их, и строят другие белки в этом же жизненном цикле). Другие белки – гормоны, связывающиеся с другими белками, чтобы давать сигналы клеткам изменять своё поведение. Генные инженеры могут производить эти объекты с небольшими затратами направляя дешёвые и эффективные молекулярные машины внутрь живых организмов для выполнения этой работы. В то время как инженеры, управляющие химическим заводом должны работать с цистернами реагирующих химических веществ (которые часто приводят атомы в беспорядок и выделяют вредные побочные продукты), инженеры, работающие с бактериями, могут заставлять их абсорбировать химические вещества, аккуратно изменяя порядок атомов, и сохранять продукт или высвобождать его в жидкость вокруг них.

Генные инженеры сейчас запрограммировали бактерии делать белки, от человеческого гормона роста до ренина, фермента, используемый в создании сыра. Фармацевтическая компания Eli Lilly (Индианаполис) – сейчас продвигает на рынок Хьюмулин, молекулы инсулина человека, произведённые бактериями.

Эти гормоны белка и ферменты выборочно прилипают к другим молекулам. Фермент изменяет структуру цели, затем идёт дальше; гормон воздействует на поведение цели только пока оба остаются связанными вместе. Ферменты и гормоны могут быть описаны в терминах механики, но их поведение лучше описывается в химических терминах.

Но другие белки выполняют простые механические функции. Некоторые тянут и толкают, некоторые действуют как шнуры или распорки, и части некоторых молекул являются превосходными подпорками. Механизм мускула, например, имеют наборы белков, которые достигают, захватывают «веревку» (также сделанную из белка), тащат её, потом отходят, чтобы захватить новую; во всех случаях, когда вы двигаетесь, вы используете эти машины. Амёбы и человеческие клетки двигаются и изменяют форму, используя волокна и палочки, которые действуют как мускулы и кости молекул. Реверсивный, с изменяемой скоростью двигатель толкает бактерию в воде поворачивая пропеллеры формы спирали. Если любитель бы мог построить миниатюрные автомобильчики вокруг такого двигателя, несколько миллиардов миллиардов помещались бы в карман, а через ваш самый тонкий капилляр могла бы быть построена 150-полосная магистраль.

Простые молекулярные устройства комбинируются для формирования системы, походящей на промышленные машины. В 1950-ых инженеры разрабатывали станки, которые режут металл под контролем перфорированной бумажной ленты. Полтора столетия ранее, Джозеф-Мэри Джакквард построил ткацкий станок, который ткал сложные рисунки под контролем последовательности перфорированных карт. Однако более трёх миллиардов до Джаккварда, клетки разработали механизм рибосомы. Рибосомы доказали, что наномашины, построенные из белка и РНК, могут запрограммироваться на построение сложных молекул.

Теперь рассмотрим вирусы. Один вид, T4 phage, действует подобно шприцу с пружиной и напоминает что-то из промышленного каталога запчастей. Он может прилепляться к бактерии, пробивать отверстие, и вводить вирусный ДНК (да, даже бактерии страдают заразными болезнями). Подобно всем организмам, эти вирусы существуют потому что они довольно стабильны и хорошо умеют делать копии себя.

В клетках или нет, наномашины подчиняются универсальным законам природы. Обычные химические связи держат их атомы вместе, и обычные химические реакции (управляемые другими наномашинами) их собирают. Молекулы белка могут даже соединяться для образования машин без специальной помощи, движимые только тепловым возбуждением и химическими силами. Перемешивая вирусные белки (и ДНК, которые они обслуживают) в испытательной пробирке, молекулярные биологи собирали работающие вирусу T4. Это умение удивительно: представьте себе, что вы складываете части автомобиля в большую коробку, встряхиваете её и, когда заглядываете внутрь, обнаруживаете там собранный автомобиль! Однако этот вирус Т4 – только один из многих самособирающихся структур. Молекулярные биологи разобрали механизм рибосомы на пятьдесят отдельных белков и молекул РНК, и потом поместили их в испытательную пробирку и они образоавли работающую рибосому снова.

Чтобы видеть, как это случается, вообразите различные цепи белков T4, плавающие в воде. Каждый вид белка сворачивается и образует кусок со специфическими для него выпуклостями и впадинами, покрытый характерными наборами из молекул жира, воды и электрическим зарядом. Представьте их себе гуляющими свободно и поворачивающими, толкаясь от температурных вибраций окружающих молекул воды. Время от времени их пары ударяются, потом расходятся. Иногда, хотя пара соударяется так, что выпуклости одного подходят под впадины другого и клейкие участки соответствуют друг другу; тогда они притягиваются друг к другу и прилипают. Таким образом белок добавляется к другому белку и образует части вируса, а части собираются и образуют целое.

Инженеры по белкам не будут нуждаться в наноманипуляторах и нанорычагах, чтобы собирать сложные наномашины. Однако, крошечные манипуляторы будут полезны, и они будут построены. Точно также, как сегодняшние инженеры строят такие сложные машины как рояли и манипуляторы робота из обычных моторов, подшипников и движущихся частей, завтрашние биохимики будут способны использовать молекулы белка как двигатели, подшипники и движущиеся части, чтобы строить манипуляторы роботов, которые сами будут способны манипулировать отдельными молекулами.

Насколько далека от нас такая способность? Некоторые шаги уже сделаны, но остаётся ещё много работы. Биохимики уже нанесли на карту структуры многих белков. С помощью механизмов гена, дающими возможность записывать ленты ДНК, они могут направить клетки на строительство любого белка, они могут разработоать цепи, которые сворачиваться в белки нужной формы и с требуемыми функциями. Силы, которые сворачивают белки слабы, а число возможных способов, которыми белок может свернуться – астрономическое, поэтому разработка больших белков с самого начала непросто.

Силы, которые удерживают белки вместе, чтобы образовать сложные машины – те же самые, которые вначале сворачивают цепи белков. Отличающиеся формы и виды прилипания аминокислот – бугорчатые молекулярные «бусинки», формирующие цепи белков, заставляют каждую цепь белка сворачиваться особым образом и образовывать объект определённой формы. Биохимики изучили правила, которые дают поняти о том, как цепочка аминокислот может сворачиваться, но эти правила не очень твёрдые. Попытка предсказать как цепь будет сворачиваться подобна попытке разгадать кроссворд, но кроссворд без пропечатанной формы, которая бы позволяла определить, правилен ли ответ, и с частями, которые могут соответствовать друг другу почти также хорошо (или плохо) многими различными способами, но все кроме одного из них – неправильные. Неправильное начало может занять большую часть времени жизни, а правильный ответ так и не будет распознан. Биохимики, используя лучшие компьютерные программы, имеющиеся на сегодняшний день, всё же не могут предсказывать, как длинный естественный белок будет на самом деле сворачиваться, и некоторые из них уже отчаялись научиться разрабатывать молекулы белка в ближайшем будущем.

Однако большинство биохимиков работает как ученые, а не как инженеры. Они работают возможностью предсказывать, как будут сворачиваться естественные белки, а не над проектированием белков, которые будут предсказуемо сворачиваться. Эти задачи могут выглядеть подобными, но они очень отличаются: первое – научная задача, вторая – конструкторская. Почему естественные белки сворачиваются таким образом, который учёные находят лёгким для предсказания? Всё что природа требует – это чтобы они на самом деле сворачивались правильно, а не чтобы они сворачивалсь способом, очевидным для людей.

Можно было бы разрабатывать белки с нуля с тем, чтобы сделать их сворачивание более предсказуемым. Карл Пабо, пишущий в журнале Природа, предложил стратегию разработки, основанную на понимании этого, и некоторые биохимические инженеры разработали и построили короткие цепи из нескольких десятков кусочков, которые сворачивались и прилипали к поверхности других молекул так, как планировалось. Они разработали с нуля белок со свойствами мелиттина, токсина пчелиного яда. Они модифицировали существующие ферменты, изменяя их поведение предсказуемым образом. Наше понимание белков растёт с каждым днём.

В 1959, согласно биологу Гарретту Хардину, некоторые генетики назвали генную инженерию невозможной; сегодня, это – индустрия. Биохимия и автоматизированное проектирование сейчас бурно развивающиеся области, и как писал Фредерик Блаттнер в журнале Science, "программы по игре в шахматы уже достигли уровня около мастера международного класса. Возможно, решение проблемы свёртывания белков ближе, чем мы думаем". Вильям Растеттер из Genentech, пишет в "Прикладную биохимию и биотехнологию" и спрашивает: "Как далеко от нас отстоит разработка и синтез ферментов с нуля? Десять, пятнадцать лет?" Он отвечает: "Может быть даже быстрее."

Форрест Картер из Военно-морской научно-исследовательской лаборатории США, Ари Авирам и Филипп Сеиден из IBM, Кевин Улмер из корпорации Genex, а также другие исследователи университетских и промышленных лабораторий по всему земному шару уже начали теоретическую работу и эксперименты, ставящие целью разработку молекулярных переключателей, устройств памяти, и других структур, которые могли бы бы встроены в компьютер, основанный на белках. Американская Военно-морская научно-исследовательская лаборатория США провела два международных семинара по молекулярным электронным устройствам, а заседание, спонсируемое Национальным обществом науки США рекоммендовал поддержку для фундаментальных исследований, нацеленных на разработку молекулярных компьютеров. Япония по сообщениям начала программу на много миллионов долларов, имеющую цель разработку самособирающихся молекулярных двигателей и компьютеров, а корпорация VLSI Research Inc. Сана Джоуза, сообщила, что "Похоже, что погоня за биочипами уже началась. NEC, Hitachi, Toshiba, Matsushita, Fujitsu, Sanyo-Denki и Sharp уже предприняли полномасштабные исследовательские усилия по биочипам для биокомпьютеров."