Нарушения теплового баланса у новорожденных детей

Дмитрий Олегович Иванов

Нарушения теплового баланса у новорожденных детей

Контактная информация:

Иванов Дмитрий Олегович, доктор медицинских наук, директор Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова» Минздравсоцразвития России. 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. E-mail: [e-mail].

Disorders of thermal balance in newborn children

D. O. Ivanov

The issue reflects modern points of view on thermal balance disorders in newborn children. The etiology, pathogenesis, clinic, the basic methods of treatment of hypothermia and hyperthermia at babies are described.

Автор выражает искреннюю благодарность всем врачам-неонатологам, работающим в ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» за их нелегкий труд. Особую благодарность хочется выразить:

Ю. В. Петренко – за обсуждение проблем, затронутых в данной книге;

О. Г. Сороке и Е. Н. Майровой – за техническую помощь;

О. О. Шемякиной – за помощь в работе над некоторыми литературными источниками.

Список сокращений_

ААП – Американская академия педиатрии

АД – артериальное давление

БАВ – биологически активные вещества

БЛД – бронхолегочная дисплазия

ВЖК – внутрижелудочковое кровоизлияние

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ВчИВЛ – высокочастотная искусственная вентиляция легких

ВПР – врожденные пороки развития

ВПС – врожденные пороки сердца

ВУИ – внутриутробная инфекция

ГБН – гемолитическая болезнь новорожденного

ДН – дыхательная недостаточность

ЗВУР – задержка внутриутробного развития

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИЛ – интерлейкин

НБ – непрямой билирубин

ОАП – открытый артериальный проток

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ОРИТН – отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

ПОЛ – перекисное окисление липидов

СДР – синдром дыхательных расстройств

ССН – сердечно-сосудистая недостаточность

ФНО – фактор некроза опухолей

ЦНС – центральная нервная система

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКМО – экстракорпоральная мембранная оксигенация

ЭНМТ – экстремально низкая масса тела

ЭЭГ – электроэнцефалограмма

ЯНЭК – язвенно-некротический энтероколит

Введение_

Смерть есть разложение, происходящее от недостатка теплоты: все живое содержит в себе теплоту, все умирающее лишено ее.

Аристотель (384–322 до н. э.), О дыхании

Интересно, что на протяжении всей истории медицины вопросы теплообразования и теплорегуляцпи волновали врачей. Так, Гиппократ (460 год до н. э.) за причину жизни считал «прирожденную теплоту, которую приготавливает сердце в себе, а затем с кровью рассылает всем частям тела».

Уже в первом вышедшем в мире руководстве по интенсивной терапии у детей В. Salge (1912) отмечал, что для новорожденного опасны как гипотермия, так и гипертермия. Но, возможно, нарушения теплового баланса, особенно у младенцев, остались в прошлом? Когда не было современных методов обогрева и контроля за температурой тела, рассмотренных нами ниже? По нашему мнению, это не так. И проблема нарушений теплового баланса у детей, в том числе и новорожденных, не потеряла своей актуальности за прошедшие 100 лет. Насколько нам удалось осветить проблемы, связанные с нарушениями теплового баланса у новорожденных детей и показать их значимость в современной неонатальной медицине судить читателю.

Глава 1 Исторические аспекты применения тепловых методов лечения у детей

Обсуждая нарушения теплового баланса и, в частности гипотермию, хорошо видно сколько ошибочных представлений может быть даже по такому, казалось бы простому, вопросу. А что говорить о более сложных медицинских технологиях, для доказательства эффективности которых требуются значительные финансовые и временные затраты. Поэтому, по нашим представлениям, любая категоричность типа «так делают во всем мире, развитых странах и т. д.», касающаяся относительно новых методов в медицине, особенно лечения, обманчива и опасна.

На наш взгляд, врач, внедряя и/или оценивая любой метод, даже кажущийся безопасным и высокоэффективным, должен возвращаться к канонам классической медицины, сформулированным Гиппократом: «Жизнь коротка, путь искусства долог, удобный случай скоропреходящ, опыт обманчив, суждение трудно».

Использование температурных факторов, прежде всего холодовых, в медицинской практике имеет давнюю историю. Как сообщают Breathnach С. S., Moynihan J. В. (2009), холодным декабрьским днем 1650 года 22-летняя A. Greene была повешена в Оксфорде. Через полчаса после повешения, ее вынули из петли, и у нее обнаружились признаки жизни. A. Greene оказали «реанимационные» мероприятия и она осталась жива. В последующие несколько дней за паиценткой наблюдали и лечили известные английские врачи: W. Petty (1623–1687), Т. Willis (1621–1675), R. Bathurst (1620–1674), Н. Clerke (1622–1687), описавшие в последующем этот случай. Считают, что именно влияние холода сохранило этой женщине жизнь.

Несколько позже, благоприятное воздействие холода, а именно холодной воды для стимуляции дыхания, было описано у новорожденного ребенка. John Floyer в 1697 году сообщает о ребенке, родившемся без дыхания. Вероятно, исходя из сегодняшних представлений, новорожденный родился в состоянии интранатальной асфиксии. Доктор сразу же поместил младенца в бадью с холодной водой. Ребенок выжил и был назван в честь врача Гордоном (цит. Wyatt J. S. et al., 1997).

Тем не менее, впервые, по крайней мере судя по доступной нам литературе, научное наблюдение о влиянии холода на организм млекопитающего осуществил русский анатом Александр Петрович Вальтер, ученик Н. И. Пирогова. В 1862 году в Киеве на втором съезде естествоиспытателей он выступил с докладом «Предварительные исследования действия холода на животный организм». В своем докладе А. П. Вальтер отметил следующее: «…Из наблюдений, деланных над кроликами, оказывается: если понизить температуру животного до +20 °C, то оно приходит в состояние, при котором хотя и существуют произвольные движения, рефлексивные отправления и сознательное чувство, но оно делается совершенно расслабленным, лежит почти неподвижно, дыхание слабое, сокращения сердца медленны; если температура окружающей среды ниже, то животное, оставленное самому себе, продолжает охлаждаться и умирает…». Не правда ли, насколько это описание напоминает ту клиническую картину, которую мы видим у новорожденных детей, когда они значительно охлаждены. Александр Петрович также показал, что охлаждение приводит к уменьшению кровотечения из сосудов, например, при проведении вивисекции. То есть он открыл влияние охлаждения на сократительную способность сосудов, а, соответственно, на гемодинамику. Можно сказать, что те патогенетические механизмы, на которые в настоящее время опираются при проведении церебральной гипотермии у новорожденных, впервые были описаны именно А. П. Вальтером.

После опубликования результатов указанных исследований, изучением влияния гипотермии занимались тысячи ученых из разных стран. Продолжают изучать это влияние и в настоящее время и не только на человеческий организм. Так, Mujahid A., Furuse М. (2009) опубликовали большую работу, посвященную поведенческим реакциям у птиц при гипотермии. И это не случайно. Оказалось, что «температурные» реакции очень сильно коррелируют с поведенческими, по крайней мере, у животных (Schneider S. М, Lickliter R., 2010). А, учитывая, что тепловой баланс отражает обмен, то, вслед за И. М. Воронцовым (2001), можно с уверенностью утверждать, что «поведенческие реакции» у ребенка отражают его рост и развитие, «зеркалом» которых является тепловой обмен.

Еще несколько слов о нашем великом соотечественнике А. П. Вальтере. Через год после окончания Дерптского Университета в 1842 году, продолжая обучение в Вене у знаменитого физиолога Карла Рокитанского, А. П. Вальтер установил, что раздражение симпатических нервов у лягушек приводит к сужению просвета кровеносных сосудов, а их блокада, напротив, к расширению. По сути, это являлось открытием регулирующего влияния симпатической нервной системы на тонус кровеносных сосудов. Заметим, практически на 20 лет раньше до аналогичного независимого открытия Клода Бернара. Можно назвать это способностью к научному предвиденью и гениальным открытиям (Иванов Д. О. и соавт., 2011). Но это только одна сторона личности этого замечательного ученого. Еще одна сторона явственно проявляется в его сочинениях и, как это не парадоксально, в завещании. А именно – патриотическая. Сравнивая родную землю и различные состояния человеческого организма, он писал: «Громадно влияние Родины на человека. Тело наше состоит из еды, которую мы потребляем и которая произрастает на том же грунте, на котором мы и живем. Поэтому кровь наша, мы сами, вся наша сущность и внутренности берут свое начало от того же родного грунта, связаны с ним всем своим естеством не хуже, чем дерево связано с землею. Потому нам так дорога Отчизна, поэтому мы ее так любим, потому кровь наша так охотно проливается на Родину» (Маринжа Д., 2009). В своем завещании А. П. Вальтер, обращаясь к сыновьям с извинениями за то, что не оставляет им материальных благ, и назиданием честно и преданно служить родине, просит их (а умер он в Варшаве): «Желаю быть похороненным на русской земле, рядом с родным Киевским университетом». Эту его просьбу они выполнили…

Считаем необходимым привести портрет нашего выдающегося соотечественника (рис. 1).

Патологоанатом А. М. Афанасьев в 1877 г., через 15 лет после исследования А. П. Вальтера, провел ряд экспериментов. В результате их проведения он отметил, что после охлаждения у экспериментальных животных выявляется наличие дистрофических изменений во внутренних органах. Достаточно часто и сейчас патологоанатомы, по крайней мере в Санкт-Петербурге, обнаруживают указанные изменения у больных, к сожалению, погибших детей. Правда, чаще всего врачи трактуют эти изменения не как влияние гипотермии, а как воздействие инфекционного фактора, как правило, сепсиса. Хотя возможно, что у части больных это влияние именно температурного стрессора.

Рис. 1. Вальтер Александр Петрович (1817–1889)

В 1901 году известный французский акушер Пьер Буден (Pierre-Constant Budin, 1846–1907) в серии работ доказал значительную роль охлаждения детей (особенно недоношенных) сразу после рождения, как причины повышенной неонатальной заболеваемости и смертности. Им было установлено, что если ректальная температура у детей с массой тела менее 2000 г снижается ниже 32 °C, то неонатальная смертность составляет 98 %, если колеблется между 32 °C и 35 °C – 90 %, но если она выше 35 °C, то смертность, независимо от формы патологии, составляет 23 % (цит. по Шабалову Н. П., 2009). Заметим, что кроме этих широко известных научных работ, П. Буден являлся выдающимся акушером и организаторов здравоохранения. Именем его назван один из акушерских приемов, он написал классическое руководство по акушерству и т. д. Он также один из первых в мире стал обращать внимание общества на смертность новорожденных детей, в частности, в 1902 году в Париже основал «Лигу для борьбы с детской смертностью».

К сожалению, до 50–60 годов XX века, особенно у доношенных детей, и, как это в настоящее время ни покажется странным, особенно за рубежом (мы уж настолько привыкли, а некоторые возвели это в ранг истины, что «у них» лучше), совсем небольшое значение придавали вопросам температурного контроля и защиты у новорожденных. С другой стороны, отметим, что русские педиатры М. С. Маслов, А. Ф. Тур, Г. Н. Сперанский и другие всегда подчеркивали, что согревание ребенка является непременным условием ухода за ним. Так, М. С. Маслов указывал: «Выращивание недоносков представляет чрезвычайно трудную задачу. Основные задачи ухода сводятся к трем моментам: усиленному их кормлению, предохранению от охлаждения и защите от инфекций. Каждая из этих задач встречает на пути большие препятствия».

Напротив, за рубежом, преимущественно во Франции, Ливане, США и некоторых других странах, начиная с начала 50 годов XX века проводилось широкомасштабное применение тотальной гипотермии у детей. Т. Boreau et al. в 1953 году описали ряд попыток лечения недоношенных детей гипотермией. Первая попытка применить искусственное охлаждение была сделана ими в 1951 году у недоношенного ребенка с гипербилирубинемией, развившейся в результате ГБН. Ребенок погиб через 20 часов.

М. Lacome et al. в 1954 году изучали влияние тотальной гипотермии у 29 недоношенных детей с аноксией, гемолитической желтухой, пневмонией и т. д. Большинство детей погибли в процессе переохлаждения от различных нарушений кровообращения. В 1958 году J. Miller из Нового Орлеана провел исследование, включившее 10 новорожденных детей, родившихся с оценкой по шкале В. Апгар менее одного балла на первой минуте жизни. Обычные реанимационные методы, доступные в то время, не увенчались успехом. Тогда этих детей погружали в специально сконструированную ванну с холодной водой и охлаждали до температуры 27 °C. В результате этих лечебных мероприятий 1 ребенок погиб, а 9 – выжили. Были и другие попытки лечения тотальным охлаждением детей в разных странах, в большинстве своем не приведшие к положительным результатам (Wyatt J. S. et al., 1997).

Анализ этих и других, не приведенных нами, научных работ позволил Н. Н. Сиротинину в 1959 году предостеречь: «Материалы, касающиеся влияния гипотермии на течение детских заболеваний, в том числе недоношенности, несомненно, недостаточны; на их основании трудно судить о правомерности применения способа гибернотерапии в педиатрической клинике. Все это дает основание для осторожного выбора средств, в частности гипотермии, далеко не физиологического способа лечения». К сожалению, как это часто бывает в нашей стране, это мнение не было в значительной степени оценено. С другой стороны, это также понятно, поскольку гипотермия у больных при кардиохирургических вмешательствах (а также в некоторых других областях медицины, например трансплантации почки) применялась с больших успехом. И за ее применение ратовали выдающиеся ученые: Е. Н. Мешалкин, А. П. Колесов, И. Р. Петров и другие. Но, как известно, «ребенок – это не взрослый в миниатюре» и нельзя методы лечения, даже с успехом применяющиеся у взрослых больных, механистически, без всесторонней оценки и анализа, переносить на новорожденных детей.

В 60–70 годах прошлого века в некоторых стационарах стали внедряться методы гипотермии, в частности церебральной, для лечения новорожденных (А. В. Чебуркин, 1962; В. Ф. Матвеева и соавт., 1965).

Рис. 2. Схема аппарата для искусственной гипотермии «Холод-2Ф»

1 – охлаждающее приспособление для головы; 2 – краны; 3 – бак-теплообменник;

4 – холодильный агрегат; 5 – электронный блок; 6 – насос; 7—электрический двигатель; стрелками указано направление движения охлаждающей жидкости

В СССР в 1965 году даже был создан специальный аппарат для проведения церебральной гипотермии «Холод 2Ф» (рис. 2). Однако несмотря на опубликованные указанными авторами положительные результаты, касающиеся лечения с помощью общей гипотермии новорожденных детей, перенесших тяжелую интранатальную гипоксию, метод не нашел широкого распространения из-за громоздкости, невозможности управлять степенью охлаждения, а также из-за частого возникновения у детей аритмий, являвшихся непосредственной причиной смерти.

В 1968 году впервые в мире К. В. Чачава и соавторы применили краниоцеребральную гипотермию у плода для предупреждения патологических последствий кислородного голодания, вследствие хронической внутриутробной гипоксии и акушерской травмы во время осложненных родов. До внедрения метода в клиническую практику были проведены экспериментальные исследования на животных. Однако и этот метод широкого клинического применения не нашел.

Значительный всплеск интереса к проведению церебральной гипотермии при лечении тяжелого постгипоксического синдрома отмечается за рубежом, да и в нашей стране в настоящее время (Пулин А. М., 2010; Сурков Д. Н., 2011; Mellen N. М. et al., 2002; Compagnoni G. et al., 2002; Shankaran S. et al., 2002; Edwards A. D., Azzopardi D. V., 2006–2010; Nongena P. et al., 2010; Higgins R. D. et al., 2011).

Связано это с тем, что гипоксия плода и новорожденного является очень значимой проблемой неонатологии. По-прежнему в развитых странах мира частота тяжелой энцефалопатии после перенесенной гипоксии составляет 1–2 случая на 1000 живорожденных (Pierrat V. Н. N. et al., 2005). Около 15 % детей с тяжелой постгипоксической энцефалопатией погибают на первом году жизни, у 10–15 % – развивается церебральный паралич, а у 40 % – имеются долгосрочные неврологические дефициты, включая слепоту, глухоту, аутизм, нарушения памяти и поведения, выраженные в той или иной степени (Robertson С. М., Perlman М., 2006).

Еще более трагическая ситуация в развивающихся странах, например африканских. В них тяжелая энцефалопатия у детей, связанная с перенесенной интранатальной или сочетанной гипоксией, встречается в 10–20 раз чаще, чем в богатых странах Европы и Северной Америки (Lawn J. Е. et al., 2005–2009). Около миллиона детей в мире погибают от последствий перенесенной гипоксии, а 42 миллиона остаются инвалидами (людьми с ограниченными возможностями). Вопрос, может ли быть в какой-нибудь степени эффективна церебральная гипотермия в странах с высокой частотой постгипоксической энцефалопатии, открыт. Дело в том, что высокую частоту возникновения постгипоксической энцефалопатии у новорожденных детей в этих странах связывают не столько с интранатальной (острой) асфиксией, но и с сочетанием ее с внутриутробным страданием плода в результате хронической гипоксии, обусловленной разнообразными факторами, в том числе и инфекционными (Kambarami R., Chidede О., 2003; Mathur N. В. et al., 2005). Не последнюю роль в повреждении ЦНС у детей отводят так называемой «случайной» гипотермии, возникающей в процессе ухода и выхаживания и встречающейся у большого количества новорожденных. Потенцирует ли действие терапевтической гипотермии «случайная» гипотермия – вопрос также не ясен (Manji К. P. et al., 2003; Byaruhanga R. et al., 2005; Zayeri F. et al., 2007).

Считают, что церебральная терапевтическая гипотермия уменьшает потребление нейронами глюкозы и кислорода, снижает образование продуктов ПОЛ, выработку провоспалительных цитокинов, предотвращает сосудистые и цитотоксические реакции, блокирует апоптоз нейронов, снижает внутричерепное давление и т. д. (Bruder N. et al., 2009; Hagberg H. et al., 2009; Pagowska-Klimek I., Krajewski W., 2010). Работ на эту тему много и их легко найти. На оценке этих работ мы останавливаться не будем. Единственное, считаем необходимым отметить, что все статьи на эту тему заканчиваются одним и тем же утверждением: «Необходимы дальнейшие исследования». И это вполне понятно, поскольку все-таки конкретные механизмы нейропротективного действия гипотермии остаются не вполне ясными (Drury P. P. et al., 2010).

И дальнейшие исследования проводятся, в том числе и экспериментальные. Иногда при их проведении получают очень интересные результаты. Например, Stojanovic V. et al. в 2011 году продемонстрировали, что применение эритропоэтина и охлаждения играет протективную роль по отношению к почкам после перенесенной гипоксии. Имеются работы (Liu X. et al., 2011), показавшие кардиопротективное действие охлаждения. Ball М. К. et al. (2009) обнаружили, что гипотермия или гипертермия не влияют на функции легких у новорожденных ягнят. Хотя на этот счет имеются разноречивые мнения. Ball М. К. et al. (2010) показали, что гипотермия приводит к снижению выработки провоспалительных цитокинов (ИЛ-1?, ИЛ-6 и др.), а, соответственно, обладает протективным действием по отношению к легочной ткани. С другой стороны, Rey-Funes М. et al. (2010) установили, что гипотермия препятствует развитию пролиферативной стадии ретинопатии у недоношенных животных и т. д.

Но поскольку, на наш взгляд, врачи нашей страны должны иметь разностороннюю информацию, то приведем результаты только одного достаточно большого исследования, проведенного в США Shankaran S. et al. Тем более что эксперты Кокрановской библиотеки считают данную работу высокодоказательной. Эта одна из первых работ в мире, посвященная обсуждаемой проблеме.

Рис. 3. Течение гипотермии у детей с тяжелым постгипоксическим синдромом

(Shankaran S. et al., 2004)

Ниже мы позволим себе несколько комментариев, касающихся данной работы. Исследование проводилось с 2000 по 2003 годы, а результаты были опубликованы в 2004 году в журнале «The New England Journal of Medicine». В исследование было включено 208 новорожденных детей, родившихся на сроке гестации не менее 36 недель, перенесших острую тяжелую или тяжелую сочетанную гипоксию. Критериями тяжести гипоксии были: pH < 7,0 или БЕ= -16 ммоль/л в образце крови, взятой из вены пуповины в течение первого часа после рождения. Дополнительными критериями служила оценка по шкале В. Апгар менее 5 баллов на 10-й минуте после рождения при проведении ИВЛ. Критериями исключения были умирающие дети и/или новорожденные с наследственной патологией. Группу разделили на 2 подгруппы: дети, которым кроме основной терапии проводили гипотермию, и новорожденные, лечившиеся без применения церебральной гипотермии (группа контроля).

Таблица 1

Клиническая характеристика детей (Shankaran S. et al., 2004)

Численность подгрупп составила: группа контроля – 106 детей и группа «охлажденных» – 102 новорожденных. Общую гипотермию проводили в первые 6 часов жизни и продолжали 72 часа (рис. 3), добиваясь снижения кожной температуры до 31,5 °C, а температуры в пищеводе – 33,5 °C, контролируя температуру каждые 15 минут в течение первых 4 часов, каждый час в течение следующих 8 часов и каждые 4 часа в течение последующего периода охлаждения.

Затем новорожденных постепенно согревали, увеличивая температуру каждый час на 0,5 °C до достижения нормальных цифр (36,6 °C). За время нахождения детей в стационаре у них наблюдались следующие симптомы и осложнения (табл. 1).

Обратим внимание читателя только на один показатель из таблицы: если количество умерших детей в группе с гипотермией в первые 72 часа было больше, то в последующем количество умерших в группе контроля увеличилось.

Таблица 2

Данные катамнеза у детей обследованных групп (Shankaran S. et al., 2004)

В возрасте 18–22 месяцев жизни дети были обследованы в катамнезе. Результаты катамнестического исследования приведены в таблице 2. Как видно из таблицы, в целом дети, перенесшие тяжелую гипоксию, но в комплексе лечебных мероприятий получавшие церебральную гипотермию, имели лучшие исходы, чем дети, не перенесшие «лечебную» гипотермию. А теперь обещанные комментарии… (см. примечание к таблице 2).

Несмотря на данную работу и множество других, посвященных лечению гипотермией последствий тяжелой асфиксии, даже авторы значительных рандомизированных исследований, например Edwards A. D., Azzopardi D. V. (2006), продемонстрировавшие снижение летальности и тяжелой инвалидизации после перенесенного тяжелого постгипоксического синдрома, считают, что в настоящее время нет достаточного количества наблюдений и исследований, позволяющих рекомендовать данный метод для рутинного клинического использования. Более того, начинают накапливаться сведения о побочных эффектах церебральной гипотермии.

Так, Navarini-Meury S. et al. (2007) сообщают о таком «новом» побочном эффекте у охлажденных детей, как склерема. В 2003 году в ряде работ (Henderson W. R. et al., 2003; McIntyre L. A. et al., 2003; Alderson P. et al., 2003) продемонстрировано увеличение частоты септических осложнений у охлажденных больных. Связаны указанные осложнения с нарушением функции нейтрофилов, в частности, ухудшением их миграции, что было доказано в экспериментальных работах уже достаточно давно (Biggar W. et al., 1986). Кроме того, по крайней мере у взрослых больных, гипотермия приводит к выраженной гиперпродукции провоспалительных цитокинов: ФНО и ИЛ-6 (Arons М. М. et al., 1999). В 2005 году Mathur N. В. et al. показали, что летальность детей после перенесенной тяжелой гипотермии составляет 80 %, а после незначительной гипотермии – 39,3 %. Если же умеренная гипотермия сочеталась с гипогликемией (авторы рассматривают вторую как осложнение первой), то летальность в группе таких детей увеличивалась практически в 2 раза и составляла 71,4 %.

Как отмечает Д. Н. Сурков (2012), при трактовке этого осложнения очень важным вопросом является: какая проводилась инфузионная терапия? Рестриктивная или либеральная? Достаточно давно известно (В. В. Подвысоцкий, 1905), что при проведении гипотермии снижается скорость обменных процессов. Логично предположить, что у таких детей не могут применяться обычные расчеты физиологической потребности в жидкости (хотя этот вопрос практически не исследован в неонатальной практике). А если их постоянно «переливать», а это может происходить «незаметно», то это, естественно, будет приводить к секвестрации избыточной жидкости, поскольку клубочковая фильтрация и диурез (количество мочи) у таких детей всегда снижены. Второй вопрос, что в условиях сниженной (не нарушенной, а именно сниженной) периферической перфузии нельзя ни охлаждать, ни согревать детей контактным методом. В первом случае возникнет «холодный» некроз (обморожение), во втором – контактный ожог (даже если поверхность не будет очень горячей, достаточно градиента температур кожи и нагретой поверхности более 10 градусов). Так что, наверное, пассивная гипотермия (обдув, конвекция) безопаснее активной кондукционной (на матрасиках). Вероятно, еще лучший способ – внутривенное охлаждение, как при АИК.

В 2010–2011 годы появились сообщения (Oza V. et al., 2010; Hogeling М. et al., 2011) об обширных некрозах подкожно-жировой клетчатки (спины, головы, рук) у детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией, лечившихся методом терапевтической гипотермии.

Christensen R. D. et al. (2011) описали нарушения функций тромбоцитов у 60 % детей, пролеченных с помощью «активной» гипотермии, проявившиеся геморрагическим синдромом различной локализации. Геморрагический синдром возник в первые 24 часа жизни младенцев. Функции тромбоцитов восстановились после согревания ребенка. Израильские коллеги (Landau Y. et al., 2011) кровоточивости не описывают, но, применив гипотермию у 6 детей с постгипоксической энцефалопатией в первые часы жизни (средний возраст 4,2 часа от рождения), они отметили гиперкальцемию у одного ребенка, некрозы подкожно-жировой клетчатки – у одного новорожденного, пневмоторакс – у одного, синдром аспирации – у двух младенцев. В заключение работы, правда, они пишут, что в среднем возрасте 7,2 месяца жизни дети показывают удовлетворительное неврологическое развитие и отсутствие судорожного синдрома. Но, заметим, что вряд ли можно оценивать катамнез через такой короткий срок.

Наконец, в 2011 году, подводя некоторые итоги применения церебральной гипотермии в течение десятилетия, специалисты одной из ведущих неонатальных клиник в США Bonifacio S. L. et al. в большой обзорной работе указывают: «Терапия, направленная на снижение неврологических осложнений у детей, перенесших асфиксию, сделала гипотермию стандартным лечением. Однако эта терапия не обеспечивает полной защиты при возникновении неврологических осложнений и диктует необходимость разработки вспомогательной терапии для улучшения неврологического результата». Им вторят Johnston М. V. et al. (2011) из Балтимора, Leone Т. A., Finer N. N. (2011) из Сан-Диего и т. д.

Добавим от себя, что необходимы клинические, лабораторные или функциональные методы исследования, позволяющие оценить эффективность гипотермии и прогноз тяжести постгипоксической энцефалопатии. Какие же показатели и методы предлагаются для оценки тяжести состояния и эффективности гипотермии? Единодушного мнения на этот счет нет. Предлагаются ЭЭГ (Wusthoff С. J. et al., 2011), индекс резистентности сосудов головного мозга (Elstad М. et al., 2011), чередование циклов сон-бодрствование (Takenouchi Т. et al., 2011), видео-мониторинг ЭЭГ (Nash К. В. et al., 2011), концентрация глюкозы крови (Nadeem М. et al., 2011), эхокардиография (Kluckow М., 2011), уровень нейрон-специфической энолазы (Yamada К. et al., 2011) и т. д. Пока, к сожалению, эффективность этих методов оценки эффективности церебральной гипотермии у детей не является общепризнанной, поскольку, зачастую не позволяет строить долгосрочный прогноз. Например, показатели ЭЭГ коррелируют со смертельным исходом, но не всегда ассоциированы с неблагоприятным исходом постгипоксической энцефалопатии (Hamelin S. et al., 2011) и т. д.

Отсутствие эффективности данного метода у части детей также пытаются объяснить по-разному. Заметим от себя, что, по нашему убеждению, ни один из терапевтических методов, применяемых в медицине, в том числе и неонатологии, не может обладать 100 %-й эффективностью. Но где тот предел эффективности, который позволяет рекомендовать применение того или иного метода в клиническую практику? Хорошо бы ответить на этот вопрос. Вероятно, для разных методов этот предел неодинаковый. Тем не менее, изучение церебральной гипотермии значительно расширяет наши представления о многих патологических процессах у новорожденных детей. Так, в некоторых работах неэффективность церебральной гипотермии пытаются объяснить внутриутробным поражением плода, в частности инфекционного генеза, который можно диагностировать по поражению плаценты (Wintermark P. et al., 2011).

На наш взгляд, данные результаты перекликаются с достаточно давно проведенными исследованиями в нашей стране и за рубежом. И отражают общие закономерности, в том числе встречающиеся и в неонатальной медицине. Например, выяснение механизмов поражения ЦНС при неонатальных гипербилирубинемиях выявило ряд закономерностей. Напомним читателю факт хорошо известный из клинической практики. Хоть возникновение «ядерной желтухи» у новорожденных и зависит от уровня непрямого билирубина (НБ) в плазме крови, но не всегда у детей с одинаковой массой тела, сроком гестации и даже одинаково высоким уровнем билирубина возникает поражение мозга. Большое значение в развитии билирубиновой энцефалопатии имеют факторы риска. Например, факторы, увеличивающие проницаемость гематоэнцефалического барьера, такие как гиперосмолярность, метаболический ацидоз, артериальная гипертензия и т. д. По нашему мнению, должны быть выделены такие же «факторы риска» или «факторы неэффективности» различных методов, применяемых для лечения новорожденных детей. Это может быть одной из приоритетных научных задач неонатологии.

Исследования по применению гипотермии у новорожденных имеют большое значение и для неонатальной фармакологии. Имеются попытки использования различных лекарственных препаратов, усиливающих действие терапевтической гипотермии. Filippi L. et al. (2011) обследовали 19 новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию, имевших в структуре постгипоксической энцефалопатии судорожный синдром. Применялась церебральная гипотермия. Им также был назначен фенобарбитал в возрастных дозировках для купирования судорожного синдрома. Оценка фармакодинамики фенобарбитала при охлаждении позволила авторам работы сделать вывод, что пиковые концентрации препарата в крови значительно более высокие, чем у детей с судорожным синдромом, не получавших терапевтическую гипотермию. У охлажденных детей также увеличивался период полураспада препарата, составляя 173,9 ±62,5 часа. На наш взгляд, это необходимо учитывать при проведении терапии охлаждением. Вполне возможно и другие препараты меняют фармакодинамику при охлаждении, что, по нашему мнению, требует дальнейших и более широких исследований.

Конечно, не только фенобарбитал применяется для лечения постгипоксической энцефалопатии. Имеются попытки применения с целью нейропротекции блокаторов ионных каналов (ксенон), антиоксидантов (аллопуринол, индометацин), антивоспалительных цитокинов (эритропоэтин, мелатонин), блокаторов апоптоза (ядерный фактор каппа) и т. д. (Fan X., van Bel F., 2010).

В некоторых клиниках используют пассивную гипотермию (Сурков Д. Н., 2011; Hagmann С. F. et al., 2011), несомненно более щадящий метод, с достаточно выраженным эффектом, в том числе не только при постгипоксической энцефалопатии, но и при ЯНЭК у новорожденных (Hall N. J., et al., 2010). Терапевтическую гипотермию также пытаются применять при других формах неонатальной патологии, например, энцефалитах (Yamada К. et al., 2011). Правда, эффект не очень хороший: у 30 % больных возник отек мозга.

Заманчивость использования температурного фактора как физического лечебного метода поддерживается также положительным опытом смежных отраслей медицины в течение нескольких столетий (общеизвестно увеличение шансов выживания с сохранением функций ЦНС при утоплении в холодной воде, использование гипотермии в кардиохирургии, использование гипертермии при лечении иммунодефицитов и т. п.). Но, как и при применении любого лекарства или метода терапии, важны дозировки, длительность использования, когда и кому его применяют и т. д., так и при использовании церебральной гипотермии должны учитываться способ вхождения и выхода из данного состояния, особенности применения в различные возрастные периоды, сопутствующая патология, факторы риска и т. д.

Хотелось бы, чтобы это в некоторой степени явилось предостережением для врачей нашей страны: может, не будем торопиться с внедрением церебральной гипотермии в наши стационары, тем более что данная методика, как мы уже отмечали выше, у нас в стране уже применялась.

К сожалению, вряд ли в этом вопросе наша страна «останется позади планеты всей». Есть же заинтересованность конкретных фирм, а соответственно, и «заинтересованных» людей… И вот уже в повестку дня многих конгрессов и конференций, проводимых в России, включаются секции типа: «Современные методы оценки церебральных функций и использования гипотермии для защиты мозга новорожденных детей». Как говорил небезызвестный персонаж нашей истории, «процесс пошел». И как говорят представители нынешней «элиты», тяготеющей к англосаксам: «No comments». Комментарии мы дали выше… Конечно, мы не против всестороннего, вдумчивого, кропотливого обследования и последующего обсуждения данных методов. Но, как раз в данном случае, было бы хорошо, чтобы проводимые исследования были рандомизированными и мультицентровыми. Кстати, заметим: выше мы написали «в кардиохирургии»… С другой стороны, имеются рандомизированные исследования (Stocker С. F. et al., 2011) демонстрирующие, что выраженная гипотермия (24 °C) не имеет никаких преимуществ, по сравнению со средней (34 °C), на исходы после корригирующих операции по поводу ВПС. Указанные исследователи оценивали показатели системного воспалительного и иммунного ответов, параметры гемодинамики и коагуляции, органные повреждения. Авторы даже отмечают, что рутинное использование гипотермии не оправдано в педиатрической практике. Так что вопрос о применении гипотермии очень не прост.

Обратим внимание еще на один аспект данной проблемы. По заключению экспертов (Jacobs S. et al., 2007; Shah P. S. et al., 2007), данный метод требует нахождения ребенка в ОРИТ, поскольку дети нуждаются в инотропной поддержке, у них возможно развитие брадикардии, тром-боцитопении, олигурии и т. д. Например, более 60 % детей нуждаются в проведении ИВЛ (Cavallaro G. et al., 2011). Некоторым детям в силу тяжести состояния приходится проводить ЭКМО (Massaro A. et al., 2011). В первой отечественной публикации по пассивной гипотермии у новорожденных с тяжелой постгипоксической энцефалопатией (Сурков Д. Н., 2011) указывается, что все дети нуждаются в проведении ИВЛ. С другой стороны, необходимо также учитывать, что аппаратура для применения активной терапевтической гипотермии достаточно дорога, требует квалифицированного персонала и т. д., поэтому применение данных методик в стационарах первого уровня в нашей стране представляется достаточно проблематичным.

Если же принято решение о проведении терапевтической гипотермия, то нужно помнить, что она должна быть начата не позже шести часов после рождения ребенка. С другой стороны известно, что ребенок, перенесший тяжелую асфиксию, как правило, имеет множественные органные дисфункции, требующие лечения в условиях ОРИТ. Далеко не всегда новорожденные с указанной патологией рождаются в условиях перинатального центра (учреждениях III уровня оказания помощи). Достаточно часто роды происходят в учреждениях первого и/ или второго уровня, и ребенок в последующем нуждается в межгоспитальной транспортировке. В настоящее время общепринятой точкой зрения является та, что новорожденный ребенок, перенесший критическое состояние при рождении, как можно быстрее должен быть переведен в стационар, где ему может быть оказана адекватная и всесторонняя помощь (подробно этот вопрос освящен в нашей монографии «Интенсивная терапия и транспортировка новорожденных детей, 2009»). Как же быть в этой ситуации с терапевтической гипотермией? В конце прошлого десятилетия в США были проведены пилотные исследования, посвященные проведению терапевтической гипотермии новорожденным детям при межгоспитальной транспортировке. На результатах этих исследований мы более подробно остановимся.

В разных странах мира при проведении межгоспитальной транспортировки проводится как «пассивная» гипотермия (отключение источника лучистого тепла), так и «активная» (церебральная). Указывают (Hallberg В. et al., 2009), что применение пассивной гипотермии часто (более чем у 50 %) приводит к переохлаждению новорожденных. Учитывая это обстоятельство, американские коллеги (Fairchild К. et al., 2010) провели активную гипотермию во время межгоспитальной транспортировки (из госпиталя I или II уровня в стационар III уровня оказания помощи новорожденным). У них имеется опыт применения гипотермии у 40 младенцев, перенесших тяжелую постгипоксическую энцефалопатию. У пяти детей гипотермия применялась только в отправляющем госпитале, у двух новорожденных во время трансфера проводилась «пассивная» гипотермия, у 33 младенцев – активная. Значения ректальной температуры у этих детей представлены на рисунке 4.

Таблица 3

Клиническая характеристика и лабораторные показатели у детей, получавших гипотермию во время межгоспитальной транспортировки (Fairchild К. et al., 2010)

Рис. 4. Сравнение ректальной температуры у 40 новорожденных до и после межгоспитальной транспортировки (Fairchild К. et al., 2010)

Клиническая характеристика детей, получавших гипотермию во время транспортировки, представлена в таблице 3. Дети были разделены на группы по степени возникшей гипотермии. Авторы отмечают, что только у одного ребенка была отмечена синусовая брадикардия. У детей с максимальной степенью охлаждения выявлена корреляция с весом при рождении, склонностью к тромбоцитопении и гипергликемии. Таким образом, и в данном исследовании отмечена достаточно высокая частота осложнений у новорожденных детей, подвергшихся охлаждению.

Некоторые исследователи (Сурков Д. Н., 2011) считают, что гипотермия может быть рекомендована в первые 72 часа жизни после перенесенной тяжелой асфиксии, поскольку именно в этот промежуток времени начинается некроз и усиливается апоптоз нейронов. По этим данным, даже при более позднем начале пассивной гипотермии (до 72 часов жизни) неврологические результаты у детей были лучше, чем без проведения гипотермии. Но чем позднее начата гипотермия, тем ниже ее эффективность.

Вот такое большое отступление получилось в связи с достаточно широким применением церебральной гипотермии у новорожденных детей в настоящее время. Хотя, наверное, и не отступление, поскольку сегодняшний день неразрывно связан с прошлым. Как говорил У. Черчилль: «Если мы поссорим прошлое с настоящим, то потеряем будущее».

Возвращаясь к историческим аспектам применения гипотермии, можно отметить, что в большинстве стран применение гипотермии у новорожденных продолжалось относительно недолго. Роли теплового режима и влажности в инкубаторе были тщательно изучены в 1957 г. Сильверманом В.

У детей, помещенных в инкубатор с высокой влажностью, отмечалась более низкая смертность. В последующих исследованиях было показано, что при повышении температуры в инкубаторе всего лишь на 1,5 °C (с 28 до 29,5 °C) выживаемость увеличилась на 22 % (с 61 до 83 %), особенно эта разница в выживании проявилась у маловесных детей.

После этих, ставших уже классическими работ, проведены многочисленные исследования, подтвердившие огромную роль поддержания теплового баланса у новорожденных детей. На наш взгляд, в России в настоящее время вопросам теплового баланса у новорожденных, особенно при длительной межгоспитальной транспортировке, уделяется мало внимания. К сожалению, у нас в стране иногда начинают внедрять дорогостоящее методы лечения, которые, безусловно, показаны очень небольшому количеству больных, например ЭКМО (Tobin М. J., 2003), из-за большого количества осложнений, или же ВчИВЛ (Johnson А. Н. et al., 2002), тратя на это десятки, а то и сотни тысяч долларов США. Вместо того чтобы купить хороший транспортный кувез и средства доставки из роддома в отделения больницы всего потока больных детей.

Конечно, может иногда и нужно вентилировать новорожденного ребенка с помощью ВчИВЛ или применять ЭКМО, но лучше не доводить его до такого состояния, в частности, переохлаждением, когда ему такая вентиляция понадобится.

Глава 2 Теплорегуляция у новорожденных

2.1. Общие вопросы теплорегуляции

Теплорегуляция – это поддержание баланса между потерями тепла и теплопродукцией. К концу XIX столетия стало ясно (Landois L., Rosemann R., 1900), что высвобождающаяся при биологическом окислении (сгорании) энергия питательных веществ (или при голодании материал, отдаваемый самим организмом) превращается в тепло. В настоящее время понятно, что тепло – «побочный продукт» метаболических процессов, и хотя скорость биологического окисления возрастает при увеличении температуры и, следовательно, увеличивается теплообразование, но в норме температура тела остается стабильной. Это вызвано тем, что прирост температуры тела приводит к увеличению отдачи тепла организмом. То есть, как и при рассмотрении любого физиологического процесса, мы видим удивительное сохранение баланса, в данном случае баланса между теплопродукцией и теплоотдачей, позволяющего организму сохранять относительно постоянную температуру тела.

Суммарная теплопродукция в организме происходит тремя способами. Сразу же оговоримся, существует еще и четвертый – основной обмен, но в данной монографии вопросов, связанных с ним, мы практически касаться не будем. Единственное, отметим: основной обмен – величина постоянная и не может быть изменена. Итак, три способа теплопродукции:

1. «Сократительный (дрожательный) термогенез» (холодовая мышечная дрожь) – с помощью усиления непроизвольной мышечной активности (сокращения с частотой 10–20 раз в секунду скелетных мышц). У новорожденных этот механизм развит плохо, хотя у взрослых именно он является наиболее значимым для дополнительного теплообразования. Сокращение мышц способно за несколько минут повысить величину теплопродукции в 4–5 раз, поскольку никакой полезной работы при «мышечной дрожи» не совершается, то вся энергия, получаемая в результате «данной работы» остается в организме в виде тепла. Эта реакция используется организмом только тогда, когда нужно очень быстро повысить температуру тела. Хотя «сократительный» термогенез уже очень давно признан важным механизмом повышения температуры тела, и его значимость доказана в большом количестве экспериментальных и клинических исследований, конкретные центральные механизмы генерации «дрожания» практически неизвестны (Palmes Е. D., Park С. R., 1962; Saper С. В., Breder С. D., 1994; Morrison S. F., Nakamura K., 2011). Новорожденные дети включают механизм дрожательного термогенеза только при предельных температурах охлаждения. Связывают (Аршавский И. А., 1969) это с тем, что у них имеется существенно более высокий уровень постоянной тонической мышечной активности (гипертонус), выполняющий терморегуляционную функцию, повышая порог дрожательного рефлекса.

2. «Несократительный термогенез» – теплообразование, не связанное с мышечной активностью, то есть продуцирование тепла в результате увеличения скорости обмена веществ и, следовательно, увеличение потребления кислорода организмом. Основным источником образования такого тепла у новорожденных детей является бурый жир. Это очень интересная ткань, изучение которой в настоящее время интенсивно продолжается. Но об этом ниже.

Рис. 5. Конрад Гесснер (1516–1565)

Бурая жировая ткань открыта в 1551 году великим швейцарским ученым Конрадом Гесснером (рис. 5). Несколько слов о К. Гесснере. Он был ученым-энциклопедистом, одним из первых попытавшимся систематизировать накопленные к тому времени сведения о животных и растениях. Научные интересы К. Геснера были чрезвычайно широки и касались филологии, фармакологии, медицины, минералогии, зоологии, ботаники, библиографии. Ему принадлежит одна из первых попыток классификации растений (Enchiridion historiae plantarum, 1541). Он разделил растительное царство, основываясь на признаках цветка и семени; отделил класс, порядок, род и вид, наметив тем самым принципы бинарной номенклатуры. Кроме того, К. Гесснер является одним из основоположников ботанической иллюстрации, сделав сотни рисунков растений и животных. Ученый впервые описал все 130 языков, существовавших в Европе его времени, а своей книгой «Всеобщая библиотека» (1545–1555) заложил основы библиографии (Cannon В., Nedergaard J., 2008).

К. Гесснер описал бурую жировую ткань в межлопаточной области, как «ни жир, ни плоть (мышцы)». Интересно, что через 460 лет, анализируя работу К. Гесснера, В. Cannon и J. Nedergaard (2008) отмечают, что он был абсолютно прав и по своим функциям «бурые и белые адипоциты действительно различны. Клетки бурого жира на самом деле более “телесны”, чем это предполагалось ранее». Необходимо отметить, что происхождение белых жировых клеток и бурых разное. Если первые происходят из боковой мезодермы, то вторые – миобластного происхождения – из параксиальной мезодермы (Atit R. et al., 2006). Некоторые исследователи (Barbatelli G. et al., 2010) в экспериментальных работах показали, что белый адипоцит может трансформироваться в бурый. Они могут появляться в белой жировой ткани в ответ на холод или стимуляцию катехоламинами (Young P. et al., 1984; Cousin В. et al., 1992).

До начала XIX века бурую жировую ткань расценивали как часть тимуса. Позже, к концу XIX века, ее стали считать измененной формой жировой ткани с эндокринными свойствами. И только в середине XX века стало понятно, что это «центральная» ткань, обеспечивающая «несократительный термогенез».

У зародыша человека бурая жировая ткань появляется на пятом месяце гестации (Merklin R. J., 1974). Бурый жир составляет от 2 до 6 % массы тела новорожденных, расположен подкожно, между лопатками, в виде небольших отложений вокруг мышц и кровеносных сосудов шеи, щеках (комочки Биша), а также в большом количестве в подмышечных впадинах. Более глубокие отложения – в переднем средостении, вдоль позвоночника, вокруг почек, надпочечников, аорты. По сравнению с белой жировой тканью, васкуляризация бурой в 4–6 раз больше. Она очень хорошо иннервирована. На бурых адипоцитах находится большое количество норадреналиновых рецепторов, а также симпатические норадренергические нервные окончания. Несколько адипоцитов со смежными капиллярами и нервом составляют долю, окруженную толстыми соединительнотканными структурами.

Молекула, ответственная за термогенез, называется несцепленным белком 1 (UCP-1), расположенным во внутренней мембране митохондрий. Ранее его называли «термогенин». Его количество составляет примерно 5 % от общего количества белка, находящегося в митохондриях бурого адипоцита (Stuart J. A. et al., 2001). Точный механизм активации UCP-1 жирными кислотами не известен. Считают (Cannon В., Nedergaard J., 2004), что жирные кислоты могут функционировать как кофакторы или аллостерические регуляторы. Термогенез бурой жировой ткани увеличивается через индукцию UCP-1 катехоламинами или гормонами щитовидной железы (Cannon В., Nedergaard J., 2010). Зная это, становится понятным еще один механизм, делающий недоношенных, особенно детей с ЭНМТ, склонными к развитию гипотермии. Ниже мы еще раз вернемся к рассмотрению этого механизма развития гипотермии у глубоконедоношенных детей. Апоптоз бурых адипоцитов увеличивает ФНОа (Hotamisligil G. S., 1999). Забегая чуть-чуть вперед, эти сведения нам пригодятся чуть позже, отметим, что при ожирении содержание ФНОа в жировой ткани повышено (Hotamisligil G. S., 1999).

Окисление жирных кислот в бурой жировой ткани осуществляется без значимого синтеза макроэргов и, таким образом, с максимально возможным образованием теплоты (рис. 6). Посредством механизмов несократительного термогенеза, уровень теплопродукции у человека может быть увеличен примерно в 3 раза по сравнению с уровнем основного обмена (50 г бурого жира могут обеспечить 20 % обмена) (Cypess А. М. et al., 2009). Но у детей, особенно недоношенных, запасы бурого жира невелики, поэтому увеличить теплопродукцию несократительным термогенезом с участием бурой жировой ткани они не могут (Nedergaard J. et al., 2007; Cypess A. M. et al., 2009).

Рис. 6. Схематическое изображение дыхательной цепи митохондрий (Tews D., Wabitsch М., 2011)

В митохондриях активированных бурых адипоцитов, протонный градиент установлен дыхательной цепью несцепленного белка 1 (UCP-1). Это приводит к продукции тепловой энергии вместо производства АТФ. I – NADH дегидрогеназа, II – циксинат дегидрогеназа, III – комплекс цитохрома bc1, IV – цитохром с оксидаза, V – АТФ-синтаза, Q – убихинон, cyt с – цитохром С

Интересно, что в некоторых экспериментальных исследованиях установлено (Madden С. J., Morrison S. F., 2005), что артериальная гипоксемия блокирует окисление жирных кислот в адипоцитах бурой жировой ткани. Кроме того, у животных отмечалось снижение АД, урежение ЧСС (рис. 7). Возможно, это объясняет склонность новорожденных детей, перенесших гипоксию к гипотермии. С другой стороны, эндотоксин увеличивает окисление, приводя к возникновению гипертермии (Sarkar S. et al., 2007).

До 80-х годов прошлого века считали, что бурая жировая ткань регрессирует с возрастом и у взрослых людей не существует. Затем было установлено, что бурая жировая ткань и белок UCP-1 присутствует у взрослых (Lean М. Е. et al., 1986; Bouillaud F. et al., 1988). Она была обнаружена у больных с катехоламин-секретирующими опухолями, такими как феохромоцитомы и параганглиомы, в которых развиваются клетки бурой жировой ткани (Ricquier D. et al., 1982; Fukuchi К. et al., 2004). Далее (Virtanen К. A. et al., 2009; Van Marken Lichtenbelt W. D. et al., 2009) было продемонстрировано, что бурая жировая ткань присутствует у человека во все периоды жизни. Находится она на шее, паравертебрально, окружает надпочечники. У женщин ее в два раза больше, чем у мужчин. Ее количество увеличивается во время осени и зимы (Au-Yong I. Т. Н. et al., 2009).

Рис. 7. Влияние гипоксемии на некоторые показатели гомеостаза

(Madden С. J., Morrison S. F., 2005).

8% 0₂ – начало вентиляции 8 % 0₂, ВАТ SNA – активность симпатической нервной системы бурой жировой ткани. Видно, что при охлаждении кожи увеличивается АД и ЧСС, повышается активность симпатической нервной системы. При вентиляции 8 % 0₂ в течение 30 с полностью подавляется активация ВАТ SNA, уменьшается АД (на 49 мм рт. ст.) и ЧСС (на 56 ударов в минуту)

Чем же вызван сегодняшний интерес к бурой жировой ткани у взрослых? Дело в том, в связи с гипотезой Barker D. J., продемонстрировавшего в крупных эпидемиологических исследованиях, что многие болезни, встречающиеся у взрослых (ИБС, артериальная гипертензия, диабет, остеопороз и т. д.) имеют «эмбриологическое» происхождение, в настоящее время интенсивно ведется поиск маркеров у плода и новорожденного, имевших «факторы риска» в перинатальный период, позволяющие предсказать и предотвратить указанные болезни уже у ребенка (Barker D. J., 2004; Dennison Е. М. et al., 2005; Barker D. J. et al., 2009; Kulkarni M. L. et al., 2009; Kuzawa C. W., Sweet E., 2009). Исключением не является функциональное состояние бурой жировой ткани.

Рис. 8. Дифференцировка адипоцитов (Tews D., Wabitsch М., 2011)

Бурые и белые адипоциты происходят от разных клеток-предшественников. Бурые от myf5-позитивных клеток дермальной мезодермы, тогда как белые адипоциты от периваскулярных клеток, которые, в свою очередь, происходят от латеральной мезодермы. В дополнение к этому белые адипоциты могут претерпевать трансдифференцировку в промежуточную между белыми и бурыми форму – так называемые бежевые адипоциты.

myf5 – миогенный фактор 5; С/ЕВР – энхансер-связывающий белок; PPAR-y – пероксисомальный рецептор активации пролиферации у; PGC-1a – PPAR-y-коактиватор 1a; PRDM16 – белок 16 с доменом типа «цинковый палец»; СОХ2 – циклооксигеназа 2; STAT5 – сигнал трансдукции и активатор транскрипции; АР-1 – активированный белок 1; SREBP-1 – регуляторный белок, связывающий стерол; KLF – Kruppel подобный фактор; ВМР7 – морфогенетический костный протеин

В экспериментальных исследованиях показано (Nisoli Е. et al., 1997), что при ожирении увеличен апоптоз бурых адипоцитов, по сравнению с группой контроля. Следовательно, это приводит к снижению функциональной активности бурой жировой ткани. Также было установлено, что норадреналин обладает антиапоптической активностью (Lindquist J. М. et al., 1998; Briscini L. et al., 1998). В настоящее время установлено, что бурые адипоциты могут появляться в белой жировой ткани и скелетных мышцах (Garruti G., Ricquier D., 1992; Oberkofler H. et al., 1997; Crisan M. et al., 2008) у взрослых людей.

Эти открытия привели к возникновению гипотезы о существовании двух типов бурых адипоцитов: «классических», происходящих из мио-бластов и трансформированных из белых адипоцитов (рис. 8).

Трансформированные бурые адипоциты называют по-разному: «рекрутированные», «бежевые» и т. д. (Enerback S., 2009; Koppen A., Kalkhoven Е., 2010). Полностью неизвестны механизмы и факторы, трансформирующие один тип клетки в другой. Тем не менее, в экспериментальных работах (Cederberg A. et al., 2001) установлено, что в процессе трансформации (под воздействием C/EBPs и PPAR-y) клетки утрачивают резистентность к инсулину и исчезает гипертриглицеридемия. Таким образом, изучение функций бурой жировой ткани дает новые подходы к пониманию патогенеза сахарного диабета, ожирения, метаболического синдрома. Конечно, в связи с этим пытаются найти и/или синтезировать лекарственные препараты, позволяющие вызвать трансформацию белых жировых клеток или активизировать последние (Himms-Hagen J. et al., 1994; Boozer С. N. et al., 2002; Villicev С. M. et al., 2007). Пока это экспериментальные исследования, в которых используется эфедрин, эфедрин в сочетании с кофеином, гормоны щитовидной железы и т. д. (Villicev С. М. et al., 2007; Bryzgalova G. et al., 2008). К сожалению, пока побочные эффекты указанных препаратов превосходят положительные. Вероятно, все же научный поиск увенчается успехом. Во всяком случае есть куда двигаться.

На наш взгляд, указанные исследования представляют собой яркий пример «трансляционной медицины», когда результаты фундаментальных исследований пытаются быстро переносить и использовать в клинической практике. Вероятно, перинатальная медицина содержит множество потенциальных открытий, которые с успехом будут использованы в «трансляционной медицине».

Имеется еще один, третий, способ теплопродукции: «произвольная мышечная активность». Он является основным путем теплопродукции взрослого человека с использованием сознания. Условно его можно разделить на:

• поддержание позы (у сидящего человека теплопродукция на 40–45 %, а у стоящего на 70 % выше, чем у лежащего);

• двигательная активность (около 75–80 % энергии химических связей, используемой для выполнения любой мышечной работы, превращается в организме в тепло).

Что касается теплоотдачи в окружающую среду, различают 2 типа потерь тепла организмом:

1. От внутренних структур до поверхности тела (внутреннее, ядерное тепло, внутренний градиент).

2. С поверхности тела – в окружающее пространство (внешний градиент). Внешний градиент в основном зависит от состояния сосудов кожи. Единого мнения о способах регуляции сосудистого тонуса при изменениях окружающей температуры нет. Обширные исследования, посвященные механизмам вазодилятации сосудов кожи, продемонстрировали важную роль ацетилхолин-опосредованной релаксации гладкой мускулатуры сосудов, зависящей от выработанных местно простагландинов, а не оксида азота (Holowatz L. A. et al., 2005; Kellogg D. L. et al., 2007). Другие ученые (Hodges G. J. et al., 2008–2009) подчеркивают роль норадреналина, действующего через активацию оксида азота и нейропептида Y.

При проведении ИВЛ некоторые исследователи рассматривают третий путь теплоотдачи – с поверхности дыхательных путей, и эти потери могут достигать значительных величин. Главной составляющей этих потерь является отдача тепла из организма на холодный газовый поток. Хотя, на наш взгляд, это частный случай потери тепла конвекцией.

Как внешний, так и внутренний градиент потерь тепла организмом имеют физическую природу. И оба они укладываются в четыре механизма отдачи тепла в окружающую среду: излучение, теплопроводность, конвекция и испарение.

Изучение этих механизмов позволяет предотвращать и лечить нарушения, связанные с тепловым обменом у больных, находящихся в ОРИТН.

Излучение (радиация) – потери тепла телом человека в виде электромагнитных волн инфракрасного диапазона (5-20 мкм). Количество тепла, теряемого излучением, пропорционально площади тела и разности средних значений температур кожи и окружающих тел. Тепловое излучение известно людям очень давно. Но вот на вопрос, почему костер греет, оказалось, ответить очень непросто. И в этом вопросе русская физическая школа имеет большие научные заслуги.

Теория теплового излучения связана с именем А. Кирхгофа, открывшего в 1859 году основной закон теплового излучения, носящий его имя и установивший понятие абсолютно черного тела, испускательная способность которого имеет универсальное значение (П. С. Кудрявцев, 1982). М. Планк (1966) так охарактеризовал закон теплового излучения: «Этот закон утверждает, что если в откачанном пустом пространстве, ограниченном полностью отражающими стенками, находятся совершенно произвольные излучающие и поглощающие тела, то с течением времени устанавливается такое состояние, при котором все тела имеют одну и ту же температуру, а излучение по всем своим свойствам, в том числе по спектральному распределению энергии, зависит только от температуры, но не от свойств тел». Заметим, что этот закон распространяется только на тепловое излучение. Другие виды излучения (ионизирующие, ультразвуковое и т. д.) подчиняются другим физическим законам.

Пользуясь открытым А. Кирхгофом законом, русский физик Владимир Александрович Михельсон (1860–1927) в 1887 году теоретически обосновал распределение энергии в спектре излучения твердого тела. В настоящее время это обоснование формулируется как закон смещения, устанавливающий соотношение между абсолютной температурой и длиной волны. Закон утверждает, что максимальная длина волны (^_макс), на которую приходится максимум энергии в спектре равновесного излучения, обратно пропорциональна абсолютной температуре (Т) излучающего тела. В окончательном виде этот закон был сформулирован немецким физиком В. Вином в 1893 году.

В 1893 году русский физик Борис Борисович Голицын, принадлежащий к старинному дворянскому роду, представил диссертацию «Исследования по математической физике». В ней Б. Б. Голицын впервые в мировой науке обосновал понятие температуры излучения. В то время температура излучения отождествлялась с температурой эфира, само существование которого представлялось спорным. Это послужило основанием для резкого отзыва на диссертацию известного русского физика А. Г. Столетова. Этот отзыв заставил Б. Б. Голицына забрать готовую диссертацию из Диссертационного совета. Дальнейшее развитие физики доказало правоту Б. Б. Голицына. Данная история имела продолжение и является, вероятно, одной из наиболее грустных историй в развитии отечественной физики. Дело в том, что совершенно неожиданно для многих, неудачный диссертант был избран в Петербургскую академию наук на место, обещанное А. Г. Столетову. Вскоре после этого, тяжело простудившись, Александр Григорьевич Столетов скончался. Как здесь не вспомнить:

Пускай он ближнего обманет и обидит,

Но знай, безбожный мир и жуткий век,

Никто свои грехи так ненавидит,

Как русский многогрешный человек.

Не стану говорить о слишком многом,

Хватает одного вполне штриха:

Ведь русский горько кается пред Богом

Еще до совершения греха.

Н. Зиновьев

Б. Б. Голицын имеет и другие заслуги перед медициной. Именно он экспериментально доказал эффект Допплера-Физо. Кроме того, Борис Борисович Голицын является «отцом» совершенно нового (на тот момент времени) раздела науки – сейсмологии, создателем Военнометеорологического управления. В 1913 году Б. Б. Голицын был назначен директором Главной физической (в дальнейшем геофизической) обсерватории и за три года своего пребывания на этом посту совершенно преобразил это учреждение, сообщив ему мощный импульс к творческой научной работе. Наряду с тем Б. Б. Голицын уделял значительное время и профессорской деятельности, занимая последовательно кафедры физики на Высших женских курсах, в Женском медицинском институте и в Морской академии.

Современники отмечали: «Отличительной чертой Б. Б. Голицына как человека была его прямота. Он сам всегда открыто и безбоязненно высказывал свое мнение и не мог переносить неискренности в других людях. Он всегда воздавал должное чужим заслугам, и ему чужда была ревность к успехам других людей. Он был неотразимо обаятельной личностью – музыкант с тонким слухом и вкусом, хорошо игравший на скрипке, увлекательный и остроумный собеседник, много видавший и много знавший, радушный хозяин» (Крылов А. Н., 1918). Скончался Борис Борисович Голицын 17 мая 1916 года в Петрограде. Портрет Б. Б. Голицына представлен нами на рисунке 9.

Возвращаясь к процессам излучения, можно отметить, что 40–50 % всего отдаваемого организмом взрослого человека тепла приходится на излучение (при температуре воздуха 20 °C и влажности 40–50 %). У новорожденных детей, особенно у недоношенных, потери излучением выше, чем

у взрослых, за счет большей поверхности тела и особенностей строения кожи (хорошо развитая васкуляризация, отсутствие «изолирующего жирового слоя»). Естественно, что теплоотдача путем излучения увеличивается при понижении температуры окружающих предметов и уменьшается при повышении их температуры. Если создать такие условия (кувез), что температура поверхности кожи и окружающих поверхностей равны, то отдача тепла излучением становится невозможной. Конечно, изменить поверхность тела невозможно, но уменьшить площадь поверхности излучения реально, например, «сворачиванием тела в клубок». Кроме того, если температура окружающих поверхностей превышает температуру кожи, то тело человека, поглощая инфракрасные лучи, излучаемые предметами, согревается. Поэтому, знание этого способа, позволяет предпринять меры, позволяющие снизить потери тепла новорожденным ребенком. Хотелось бы указать на некоторые из них.

Во-первых, должна поддерживаться постоянная температура в ОРИТН. Современные стандарты выхаживания предполагают поддержание температуры в диапазоне 22–26 °C (72–76 ° F) при относительной влажности 30–60 %. Для контроля температуры и влажности в каждом помещении, где будет находиться новорожденный ребенок, должен быть термометр и гигрометр. Это очень старое правило, на которое указывал еще Теодор Бильрот (1900): «… Каждая комната должна быть снабжена термометром, который нужно иметь также и снаружи». Это позволяет контролировать температуру в комнате, где находится новорожденный ребенок, особенно недоношенный, и дает возможность при необходимости увеличить температуру воздуха до 28–30 °C. Да, оговоримся. Конечно, Христиан Альберт Теодор Бильрот не лечил новорожденных. Он в принципе придавал большое значение уходу за больными. В хирургическом отделении, которым он руководил, ежедневно стали производить уборку, операционные столы стали мыть после каждой операции. Он настоял на ежедневной смене белых кителей для врачей, вместо грязных сюртуков, носимых по традиции, свидетельствующей об опытности хирурга. (NB! Не надо путать белые кители с белыми халатами. Впервые в мире белые халаты предложил носить русский педиатр К. А. Раухфус.) Кроме того, Т. Бильрот предложил то, что в настоящее время называется «циклическим заполнением палат». Один раз в неделю все палаты в отделении поочередно освобождались от больных и коек; палаты проветривали, вытирали пыль с мебели, тщательно убирали и мыли полы. Все эти меры, разработанные Т. Бильротом, в значительной степени уменьшили послеоперационную летальность.

Рис. 9. Б. Б. Голицын (1862–1916)

Заметим, что Т. Бильрот был не только выдающимся хирургом и организатором медицинской помощи, но и выдающимся педагогом. В своей монографии «Современные аспекты организации неонатальной помощи» (2011) мы достаточно подробно останавливались на вопросах образования, в том числе и высшего медицинского, подчеркивая, что имеется два способа преподавания любого предмета, в том числе и медицины: репродуктивное и поддерживающее. Именно поддерживающее обучение позволяет раскрывать и поддерживать способности в учениках. Достаточно ярким примером такого способа преподавания является, по нашему мнению, Т. Бильрот. Как отмечает И. Теличкин, в одном из писем Т. Бильрот писал: «…Я считаю своей обязанностью не только работать самому, но и воспитывать молодежь в духе научного исследования, так что не жалею потраченного времени». И позднее, в 1885 году: «Я предоставляю операции на гортани, желудке, кишечнике своим ассистентам и не вижу в этом ничего особенного. Я воспитал учеников, которые эти операции так же хорошо делают, как и описывают. Мои ученики Черни, Гуссенбауэр, Винивартер, Микулич, Вельфлер – все это немецкие хирурги первого ранга. Традиция в своей клинике столь сильна, что самый молодой ассистент так же хорошо делает операции, как я сам». Таким образом, на наш взгляд, Т. Бильрот «позволяя» ученикам быть рядом с собой, взращивал их способности, неспешно приобщая их к делу. Именно это позволило ему создать научную школу хирургов, приумножившую славу своего учителя и немецкой хирургии.

В отличие от большинства людей, в том числе и врачей, Т. Бильрот открыто признавал свои ошибки, говоря: «Только слабые духом, хвастливые болтуны и утомленные жизнью боятся открыто высказаться о совершенных ими ошибках. Кто чувствует в себе силу сделать лучше, тот не испытывает страха перед сознанием своей ошибки». В этом он повторяет мнение своего учителя, нашего соотечественника Н. И. Пирогова.

Вернемся к проблемам теплорегуляции. Казалось бы, устройство современных больниц (системы вентиляции и кондиционирования) позволяет контролировать и поддерживать микроклимат. И может Т. Бильрот был не прав? Американские исследователи из Сиэтла Thomas К. A. et al. в 2010 году ответили на этот вопрос. Они провели сезонное исследование температуры и влажности в ОРИТН III уровня в течение календарного года. И вот, что оказалось (рис. 10–11). Исследование показало значимые сезонные различия, как влажности, так и температуры.

Авторы замечают, что температура и влажность в ОРИТН меняются в зависимости от сезона года. Скорее всего, это зависит от изменений в системах отопления и охлаждения, что требует контроля в течение всего года. Заметим, что по оценке некоторых исследователей (Ardura J. et al., 1997), интенсивность света и шума в ОРИТН также подвержена значительным колебаниям. Максимальная интенсивность света, по данным указанных исследователей, отмечается в 13.00 часов, а шума в 16.00. Так что эти показатели, также требуют мониторирования, и лучше компьютерного, и лучше постоянного… Тем более, что их влияние на последующее здоровье новорожденного практически неизвестно.

Рис. 10. Сезонные колебания температуры в ОРИТН (Thomas К. A. et al., 2010)

Рис. 11. Сезонные колебания влажности в ОРИТН (Thomas К. A. et al., 2010)

Рис. 12. Чистые зоны (ФГБУ ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова)

Во-вторых, потери излучением у новорожденных будут минимальными при использовании оконных трехслойных наружных стеклопакетов. Этой же цели служит дополнительное внутреннее покрытие в кувезе (двойные стенки). Конечно, идеально, когда в ОРИТ, да и не только новорожденных, есть современные системы вентиляции и кондиционирования, «чистые зоны», позволяющие регулировать микроклимат в палатах или операционных, но при этом необходимо помнить о контроле температуры и влажности даже в таких зонах. В современных клиниках, например ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова», такие «зоны» есть, прежде всего в операционных, родильных залах и ОРИТ (рис. 12).

В-третьих, перемещение ребенка должно происходить только в транспортном кувезе, так как перенос недоношенного на руках, даже запеленатого в одеяло, может увеличить его потери тепла и вызвать переохлаждение. Да, конечно, современные транспортные кувезы достаточно тяжелые, занимают много места, дорогие, но только в них имеется возможность поддержания микроклимата, особенно при осуществлении транспортировки, в том числе и внутригоспитальной.

Теплопроведение (кондукция) – отдача тепла при соприкосновении тела с другими физическими объектами. Количество тепла, передаваемого путем кондукции, пропорционально разнице средних температур контактирующих тел, площади контактирующих поверхностей, времени теплового контакта и теплопроводности контактирующих физических объектов. Уменьшить связанные с кондукцией потери возможно, используя одежду из натуральных тканей, содержащих большое количество «пузырьков» воздуха. Ребенок не должен находиться в мокрых пеленках.

Поскольку вода обладает хорошими теплопроводящими свойствами, влажная одежда теряет свои теплоизолирующие свойства. Наиболее эффективный способ, издавна применяющийся в народной медицине, согревание новорожденного на теплом теле взрослого. Как известно, в природе так обогреваются новорожденные млекопитающие. В настоящее время этот способ («кенгуру») широко используется в неонатальной практике.

Конвекция – потери тепла, связанные с движущимися частицами воздуха с более низкой температурой, чем температура кожи. Особенно интенсивно потери происходят, если скорость потока воздуха высока. Установлено, что конвекцией тело взрослого человека может терять до 25–30 % тепла (при температуре воздуха 20 °C и влажности 40–50 %). Для того чтобы снизить потери путем конвекции, в реанимационных отделениях не должно быть сквозняков (потоков воздуха с большой скоростью), а температура воздуха в кувезах должна приближаться к температуре поверхности тела. Особое значение этот способ потери тепла приобретает при проведении дыхательной поддержки, так как дыхательные пути имеют большую поверхность, а скорость воздушно-кислородной смеси может быть значительна, особенно при проведении ВчИВЛ.

Вентиляция сухим и холодным воздухом может вызывать выраженные потери тепла даже у взрослого человека, не говоря уж о новорожденном ребенке, и приводить к развитию тяжелой гипотермии.

Испарение – потери с испаряющейся влагой с кожи или со слизистых дыхательных путей (особенно значимы при проведении ИВЛ). У человека этот путь теплопотерь может быть значительным. Даже в норме он составляет 20–25 % от общего объема теплопотерь. Подчеркнем, что испарение очень энергоемкий процесс и это необходимо учитывать в клинической неонатальной практике. Так, при температуре воздуха 20 °C на испарение 1 г воды затрачивается 0,55 ккал. Предотвратить потери тепла этим способом можно, увлажняя и согревая воздух в кувезе или/и температуру воздушно-кислородной смеси, подаваемой на всех этапах дыхательной поддержки.

Потери воды во время испарения обычно происходят с увеличением объема кровотока в сосудах кожи, что оказывает значительное влияние на ОЦК и осмолярность плазмы, приводя к обезвоживанию. Увеличение осмолярности приводит к стимуляции центрального терморегуляционного ответа, приводя к вазодилятации сосудов кожи, урежению ЧСС, сокращению потоотделения, стимуляции дыхания (Baker М. A., Doris Р. А., 1982; Turlejska Е., Baker М. А., 1986; Takamata A. et al., 1995; Whyte D. G., Johnson A. K., 2005; Shibasaki M. et al., 2009).

По общепринятому мнению, на всех этапах оказания помощи новорожденному ребенку необходимо принимать во внимание возможные потери тепла вышеописанными способами и максимально пытаться их уменьшить, особенно учитывая особенности терморегуляции новорожденного.

Конечно, с одной стороны, для снижения теплопотерь новорожденным ребенком необходимо специальное дорогостоящие оборудование (постоянно разогретая автомашина с оборудованием для межгоспитальной транспортировки, кувезы и т. д.). С другой – иногда помогают очень простые методы, но требующие неукоснительного соблюдения их всеми лицами, работающими с новорожденными, особенно с недоношенными (одевание теплых шапочек и носков, уменьшение времени открытия кувезов, осмотра, пеленания и других манипуляций). На более подробном изложении некоторых методов обогрева мы остановимся ниже, но после того как кратко рассмотрим еще один физиологический аспект данной проблемы: а как регулируется относительное постоянство температуры тела, и какие особенности этой регуляции существуют у новорожденных?

2.2. Особенности терморегуляция у новорожденных

По сути, терморегуляция может быть охарактеризована как совокупность физиологических процессов, направленных на поддержание относительного постоянства температуры тела (изотермии). Если же применить это определение для ребенка, то необходимо внести важнейшее дополнение: это поддержание постоянной внутренней температуры тела, необходимой для оптимального роста и развития. И в этом педиатрия кардинально отличается от «медицины взрослых». Например, И. М. Воронцов (2001) указывает, «что даже незначительные степени охлаждения сказываются на дальнейшем развитии головного мозга в первые недели и месяцы жизни».

Как мы уже отмечали выше, поддержание постоянства температуры тела достигается с помощью баланса между количеством продуцируемого тепла и количеством тепла, теряемым организмом в окружающую среду. При этом с достаточной степенью условности выделяют три звена терморегуляции (Ткаченко Б. И. и соавт., 1994; Morrison S. F., Nakamura К., 2011):

1) восприятие и анализ температуры;

2) центральные механизмы регуляции теплообмена;

3) эффекторные механизмы теплообмена.

Как видно из рисунка 12 и описания к нему, восприятие и анализ температуры осуществляется сенсорными нервными клетками, получившими специальное название терморецепторов (холодовых и тепловых), расположенных в коже, мышцах, сосудах, дыхательных путях, тканях ЦНС. Установлено, что если в коже расположены преимущественно «холодовые» рецепторы, то в гипоталамусе – «тепловые», в «обязанность» которых входит «измерение» температуры крови, протекающей через мозг. Поскольку рецепторы гипоталамуса реагируют на тепло, а не на холод, то переливание холодных инфузионных растворов или препаратов крови не приводит к выраженной реакции организма, направленной «на согревание». Образно говоря, «организм не чувствует охлаждения». Это может являться одним из механизмов развития гипотермии, особенно у новорожденных, при неадекватной инфузионной терапии или проведении парентерального питания (вливании несогретых растворов).

Афферентный поток нервных импульсов от рецепторов, расположенных преимущественно в коже, поступает через задние корешки спинного мозга к вставочным нейронам задних рогов, затем по спиноталамическому тракту в передние ядра таламуса и после переключения проводится в соматосенсорную кору больших полушарий.

Рис. 13. Схема контроля терморегуляции (Morrison S. F., Nakamura К., 2011) «Тепловые» или «холодовые» сенсорные рецепторы передают информацию в соответствующие сенсорные нейроны дорсальных ганглиев (DRG). Далее информация «поступает» к тепловым сенсорным нейронам второго порядка, находящимся в дорсальных рогах спинного мозга (DH). Холодовые сенсорные глутаматчувствительные DH-нейроны активируют нейроны третьего порядка, находящиеся во внешнем боковом подъядре латерального парабрахиального ядра (LPBel). Нейроны третьего порядка «тепловых» сенсорных нейронов находятся в дорсальном подъядре латерального парабранхиального ядра (LPBd). Термосенсорные сигналы от нейронов спинного мозга (DH) передаются в таламус, а далее в кору больших полушарий для сознательного восприятия тепловой локализации. Термосенсорные сигналы, для возникновения терморегуляторного ответа, передаются от нейронов третьего порядка (LPB) в преоптическую область (РОА). В ней ГАМК-ергические (GABA) интернейроны, находящиеся в медиальном преоптическом подъядре (МпРО), активируются вводом глутамата из «холод»-активированных нейронов, локализующихся в парабранхиальном ядре (LPB), и ингибируют различные нейроны, чувствительные к «тепловым» стимулам (W-S) медиального преоптического подъядра (МРО), контролирующие вазоконстрикцию сосудов кожи (CVC), бурую жировую ткань (ВАТ), сократимость скелетных мышц (озноб). С другой стороны, глута-матергические интернейроны в медиальном преоптическом подъядре (МпРО), активируются глутаматом из «тепло»-активированных нейронов, находящихся в латеральном парабронхиальном ядре. Простагландин Е2 (PGE2) связывается с простагландиновыми рецепторами 3 (ЕРЗ г) на «тепло»-чувствительных нейронах в преоптической области (РОА), ингибируя их активность. Преоптические «тепло»-чувствительные нейроны обеспечивают контроль терморегуляции (вазоконстрикцию сосудов кожи (CVC)), симпатическими премоторными нейронами в продолговатом мозге, включающими ростральный бледный шов (rRPa) и симпатические преганглионарные нейроны интермедиолатерального ядра (IML). Премоторные нейроны могут увеличивать влияние симпатической НС выбросом глутамата и/или серотонина в пределах интермедиолатерального ядра (IML). Преоптические «тепло»-чувствительные нейроны, обеспечивающие терморегуляторный контроль термогенеза бурой жировой ткани, ингибируют нейроны гипоталамуса, активирующиеся во время охлаждения кожи. Некоторые премоторные нейроны, содержащие везикулярный глутаматный переносчик, могут выбрасывать глутамат, активирующий симпатические преганглионарные нейроны. Другие нейроны выбрасывают серотонин (5-НТ), взаимодействующий с 5-НТ1А рецепторами на нейронах, находящихся в интермедиолатеральном ядре (IML) и регулирующих термогенез. Преоптические «тепло»-чувствительные нейроны обеспечивают терморегуляторный контроль, обеспечивают контроль сократительного термогенеза, активируя альфа– и гамма-мотонейроны в скелетных мышцах.

Центральные механизмы регуляции теплообмена включают в себя центр терморегуляции, локализующийся в медиальной преоптической области переднего и заднем гипоталамусе. Именно этот центр устанавливает равновесие между теплопродукцией и теплоотдачей через эфферентные нейроны заднего гипоталамуса. В центре терморегуляции имеются неодинаковые по функциям нейроны, соответственно реагирующие на различные БАВ (ацетилхолин, серотонин, норадреналин и др.). Так, нейроны, расположенные в переднем гипоталамусе и «задающие» уровень поддерживаемой в организме температуры тела, реагируют на ацетилхолин, а также соотношение концентраций ионов натрия и кальция. Поэтому патологические процессы, приводящие к изменению концентрации указанных электролитов (например, генерализованный инфекционный процесс или тяжелая интранатальная асфиксия), будут сопровождаться нарушениями температурного баланса. По нашему мнению, этот факт необходимо учитывать в повседневной клинической практике, особенно у ургентных больных. Поскольку переливание гиперосмолярных растворов, а, к сожалению, это бывает очень часто, приводит к нарушению одного из основных законов организма (закона изоосмолярности) и, как следствие, к гипертермии, что иногда трактуется врачами, как «присоединение инфекции» с последующими не вполне однозначными действиями (назначение массивной антибактериальной терапии, введение иммуноглобулинов и т. д.).

Доказано (Elmquist J. К. et al., 1997; Matsumura К. et al., 1998; Yamaga-ta K. et al., 2001) что при физиологических условиях в центральных механизмах терморегуляции простагландины и цитокины существенного значения не имеют. Но при патологических процессах, особенно при лихорадке или гипотермии (последнее у новорожденных), они могут изменять уровень поддерживаемой температуры тела. Важную роль в изменении температуры играют простагландины Е (Stitt J. Т. et al., 1973).

По нашему мнению, эти наблюдения редко используются в неонатальной клинической практике при трактовке состояния больного. Вероятно, напрасно. Так, многочисленные наблюдения подтверждают склонность недоношенных детей к гипотермии, в том числе и при развитии сепсиса. Механизмов развития снижения температуры тела у них много, но продемонстрировано (Fairchild К. D. et al., 2003), что у новорожденных детей, особенно недоношенных, более низкая, чем у взрослых, продукция ИЛ-1? и ФНОа. Кроме того, рецепторы к указанным цитокинам у детей менее чувствительны, чем у взрослых, что является одним из механизмов, объясняющих склонность недоношенных к гипотермии. Другими словами, отмечается не существующий на самом деле парадокс: уровень указанных провоспалительных цитокинов может быть высок, наблюдается «цитокиновый шторм», а выраженной температурной реакции нет. Вообще это достаточно распространенный феномен в неонатальной медицине, патогенетически связанный с поддержанием баланса в различных системах. Например, если рассмотреть такое часто встречающееся заболевание, как ГБН, а именно желтушную форму этой болезни. Иногда, врачей удивляет тот факт, что при гемолитической болезни, когда идет интенсивный гемолиз – анемии нет. При этом они забывают, что одновременно с разрушением эритроцитов происходит их синтез. И если синтез и разрушение (гемолиз) уравновешены, то желтуха будет, а анемия – нет. Или почему при назначении эритропоэтина анемия не купируется? Дело в том, что мало наличия эритропоэтина, мало наличия клетки, еще на клетке должен быть чувствительный рецептор. А если рецептора нет, в силу генетической причины, или он не чувствителен, то и эритропоэтин не поможет: не на что действовать… То же самое относится ко всем эндогенно вводимым веществам, например сурфактанту.

Эффекторные механизмы теплообмена включаются, если не совпадают величины температур, «установленные» центром терморегуляции и периферической температурой тела. Это несоответствие приводит к изменению просвета сосудов (изменению кровотока), изменению частоты сердечных сокращений и/или корректировке потоотделения симпатической нервной системой. Указанные механизмы, плохо развитые у детей, включаются при необходимости увеличить теплоотдачу.

Когда же, несмотря на вазоконстрикцию и минимальное потоотделение, уровень температуры ниже, чем «установленный» центром терморегуляции, активизируются процессы теплопродукции (терморегуляционная мышечная активность и липолиз). В повышении теплопродукции быстрое, но непродолжительное влияние оказывают адреналин и норадреналин (что необходимо учитывать при назначении инотропной терапии и трактовке появившейся гипертермии). Более продолжительное усиление обменных процессов достигается под влиянием тироксина и трийодтиронина, синтез которых снижен у глубоконедоношенных детей (см. рисунок 14 и таблицы 4 и 5 (Петренко Ю. В., 1995)) и ряде патологических состояний у доношенных новорожденных. Например, описанном нами, совместно с Н. П. Шабаловым и Н. Н. Шабаловой в 2002 году, гипоэргическом варианте неонатального сепсиса.

Конец бесплатного ознакомительного фрагмента.