Гормоны - убийцы

      Первые сырые экстракты из щитовидной железы были получены в конце XIX в. немецким биохимиком Евгением Бауманом.
      В 1913 г. Кендаллу удалось добиться повышения концентрации гормонов в экстрактах щитовидной железы в 100 раз, и терапевтическая эффективность этих экстрактов вскоре была показана на больных с гипотиреозом и кретинизмом. Однако в больнице Cвятого Луки работы ученого не были вначале оценены по достоинству, и в 1914 г. Кендалл поступил в исследовательскую лабораторию клиники Мейо в Рочестере. Там он продолжил изучение щитовидной железы, пытаясь выделить в чистом виде ее биологически активные гормоны. Удача пришла случайно: приготовив спиртовую вытяжку щитовидной железы, он забыл ее в лаборатории, а через несколько часов, когда спирт испарился, остался, как он потом выяснил, чистый гормон щитовидной железы в кристаллическом виде. В 1927 г. Гаррингтон и Бэргер впервые осуществили его синтез, в 1949 г. Хэйльмерс и сотрудники открыли физиологическую L-форму тироксина.
      Затем в 1951 г. был открыт второй гормон щитовидной железы – трийодтиронин. В 1970 г. Брэверман, Штерлинг и другие открыли превращение тироксина в трийодтиронин, что послужило основой к преимущественному использованию в последующем монотерапии синтетическим L-тироксином.
      До этого длительное время (более 100 лет) в клинической практике использовались препараты высушенных щитовидных желез крупного рогатого скота, которые состояли преимущественно из тиреоглобулина, а также йодтиронинов и йода в различных пропорциях. В России аналогом подобных препаратов являлся тиреоидин.
      Их основными недостатками были ненадежная стандартизация, слишком высокое содержание йода, переход форм гормонов, входящих в состав препарата, при длительном хранении (что снижало эффективность лечения), возможность образования антител к животному белку и развития серьезных аллергических реакций. Кроме того, препараты, полученные из органов убойного скота, несут опасность передачи вирусоподобных частиц – прионов (подобных или идентичных возбудителям болезни Крейфельдс – Якоба). Именно поэтому было важной задачей решить проблему синтетического получения гормонов щитовидной железы, которые назначаются либо для заместительной, либо для супрессивной терапии.

История открытия адреналина

      В 1894 г. Джордж Оливер и Эдвард Шэфер продемонстрировали вазоконстрикторный (сосудосуживающий) и прессорный эффект вытяжки из надпочечников. Джордж Оливер, врач из Харрогейта, использовал все свое свободное время для проведения экспериментов, сам разработал оборудование, которое затем применял для исследований. Оливер использовал сконструированный им прибор для измерения толщины лучевой артерии.
      Материалом для получения экстракта мозгового вещества надпочечников служили надпочечники убитого скота, а объектом исследования и первым испытателем был его маленький сын.
      В ходе экспериментов Оливер обнаружил сужение лучевой артерии после инъекции вытяжки надпочечников овец, о чем сообщил лондонскому профессору Шэферу. Тот сначала скептически отнесся к результатам Оливера.
      Врач настаивал на демонстрации эксперимента и продолжал убеждать профессора в истинности своих выводов. В конце концов Шэфер разрешил ввести собаке в вену привезенное Оливером вещество, и, к его удивлению, сразу же после введения экстракта животному уровень ртути на манометре стал подниматься – препарат работал.
      Дальнейшие исследования они проводили совместно, и к 1895 г. Оливер и Шэфер уже имели в своем распоряжении водный, спиртовой и глицериновый растворы экстракта надпочечников, обладавшие вазоконстрикторным и прессорным эффектами. В том же году исследователи впервые приготовили экстракты надпочечников больных аддисоновой (бронзовой) болезнью. Было выяснено, что в этих экстрактах отсутствует прессорная субстанция, обнаруженная ранее в нормальной железе.
      В 1897 г. Джон Абель выделил адреналин в чистом виде из надпочечников овец и сообщил о получении активного вещества, которое способно быстро повышать кровяное давление и частоту сердечных сокращений, улучшать проходимость дыхательных путей. Абель опубликовал результаты своих экспериментов, а полученное вещество назвал «эпинефрин».
      Абель не подал патентной заявки на открытие и применение препарата, что послужило в дальнейшем поводом к спорам о первооткрывателе адреналина. Вслед за Абелем в 1900 г. технологию получения активного вещества мозгового слоя надпочечника разработал Джокичи Такамине, который описал химическую формулу вещества и дал ему название «адреналин». Он-то и получил патент США на изготовление препарата. Впрочем, Абель не пытался в судебном порядке отстаивать свои права, лишь в статьях в научных журналах выражал свое возмущение. Хотя он и признавал, что Таккамине выделил кристаллическую форму вещества, однако считал, что это вещество не является чистым и химическая формула не верна.
      Его предположения подтвердились – полученная Такамине формула была не совсем правильной, а первый коммерческий препарат одной из фармацевтических фирм США представлял собой смесь адреналина с норадреналином. Но и сам Абель выделил не гормон в чистом виде, а скорее его бензольное производное. В 1900 г. немецкий ученый Отто фон Фюрт опубликовал сообщение о своем препарате, выделенном из экстракта надпочечников, – супраренине.
      Методиками фон Фюрта удавалось получить достаточно стойкое и обладающее сильными физиологическими эффектами вещество. Абель после открытия супраренина занялся исследованиями различий между ним, адреналином и эпинефрином. Следующий исследователь – Томас Олдрич – в 1902 г. определил более правильную формулу адреналина и дал подробную характеристику структуры адреналина и норадреналина. Пока ученые занимались выяснением эффектов полученных веществ, препарат выпускался и поступал в продажу под различными названиями.
      В России впервые выпустил препарат под маркой «Адренал-Пель» профессор и бизнесмен А. В. Пель. За ним последовали фирма «Ферейн» и другие компании. Адреналин набирал обороты. За рубежом производством адреналина занялись как известнейшие производители лекарств, так и мелкие, почти кустарные лаборатории.
      Врачи не уступали фармацевтам – новым препаратом пытались лечить чуть ли не любые болезни. Н. П. Тринклер, например, сделал доклад о лечении подкожными впрыскиваниями адреналина раковых опухолей; и это не единственный пример.
      В результате на фармацевтический рынок в огромных количествах поступали препараты адреналина под различными торговыми названиями.
      Эти препараты часто не проходили клинических испытаний и значительно отличались между собой по действию на организм. Конечно, не обошлось без печальных последствий, так как адреналин обладает массой нежелательных эффектов, которые не были еще изучены полностью при налаженном производстве лекарства.
      Кроме того, выпускаемые фармацевтическими фирмами препараты часто не имели нужного терапевтического эффекта, что объяснялось отчасти недостаточно тщательным изготовлением, а отчасти плохим качеством посуды и растворов, употребленных при разливании экстракта.
      По исследованию Шульца образцов продаваемого адреналина, который выпускался различными фирмами, оказалось, что из 7 исследованных образцов эпинефрина только 3 обладали активностью, равной активности стандарта. Активность же прочих препаратов колебалась от 3,75 % до 71 % от необходимой. Некоторые растворы оказались негодными и даже небезопасными, другие оказывали действие только сразу после открытия из упаковки, а затем быстро портились.
      Российские ученые тоже внесли немалый вклад в открытие и исследование адреналина.
      Профессор Цибульский и его сотрудник Симанович начали исследование функции надпочечников в 1891 г.: они изготовили водную вытяжку из мозгового слоя надпочечников и стали подробно изучать ее физиологическое действие на кровообращение и дыхание животных.
      Цибульский попытался определить химический состав вещества, но это ему не удалось, так как после выпаривания вытяжки оставались слишком малые количества чистого продукта.
      Настоящим триумфом науки стал искусственный синтез адреналина, осуществленный впервые Фридрихом Штольцем и – независимо от него – Х. Д. Дакином. Фридрих Штольц работал на фирму «Холкест». В 1904 г. лабораторией фармацевтической фирмы «Холкест» было налажено промышленное производство адреналина путем химического синтеза, который стал выпускаться под торговым названием «Супраренин». Преимуществом искусственного препарата было то, что благодаря постоянству его состава и чистоте его можно точнее дозировать. Кроме того, он лучше хранился и не обладал многими побочными эффектами натуральных препаратов адреналина. Синтез адреналина вскоре привел и к установлению Эрнстом Йозефом Фридманном в 1906 г. его точной структурной формулы.
      Большое значение для дальнейшего распространения медицинского применения адреналина имело и предложение хирурга из Лейпцига Генриха Брауна использовать адреналин при местной анестезии путем добавления его в раствор кокаина. В 1902 г. Браун ввел метод добавления адреналина к растворам кокаина в клиническую практику и показал, что это средство наделяет анестезирующие растворы исключительно ценными свойствами: усиливает анестезирующее действие кокаина и увеличивает продолжительность обезболивания. При этом значительно понижается опасность общей интоксикации кокаином, так как происходящее замедление всасывания раствора предотвращает чрезмерное поступление кокаина в кровь.
      Кроме того, сосудосуживающее действие адреналина вызывает спазм сосудов и, следовательно, анемию в области операционного поля, что уменьшает кровотечение при операции и улучшает условия осмотра операционного поля.
      Все эти свойства оказались чрезвычайно ценными, и по сей день непременным требованием для каждого нового местного анестетика является возможность сочетания его с адреналином. Адреналин нашел широкое применение также и в других областях медицинской практики: в хирургии – с целью остановки кровотечений; в терапии – для стимуляции альфа– и бета-адренорецепторов при различных заболеваниях и для купирования, например приступов бронхиальной астмы; в эндокринологии – при передозировке инсулина (при гипогликемической коме); в офтальмологии – для понижения внутриглазного давления при глаукоме в виде глазных капель, в оториноларингологии – как сосудосуживающие капли при ринитах и носовых кровотечениях; в аллергологии – при отеке гортани и при аллергических реакциях немедленного типа, вызванных лекарственными веществами, сыворотками и другими аллергенами; в анестезиологии и реаниматологии – при аллергических реакциях во время анестезии, остановке сердца, для устранения атрио-вентрикулярной блокады. В наше время адреналин входит в арсенал лекарственных препаратов для неотложной помощи.

История гормонов коры надпочечников

      Кора надпочечников продуцирует два вида гормонов – глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон), влияющие на обмен углеводов, жиров и белков, и минералокортикоиды (альдостерон и др.), участвующие в регуляции водно-солевого обмена. Глюкокортикоиды подавляют также воспалительные реакции в тканях.
      Недостаточность гормонов коры надпочечников может приводить к болезни Аддисона, который в 1885 г. впервые описал ее симптомы в своей монографии «Общие и местные проявления при болезни надпочечниковых капсул». В 1886 г. физиолог Броун-Секар произвел двустороннюю адреналэктомию у животных и экспериментально доказал жизненную необходимость надпочечников.
      В XIX в. было также доказано, что с помощью экстрактов из тканей надпочечников можно в какой-то мере восполнить недостаточность кортикостероидных гормонов.
      В конце XIX в. предпринимались неоднократные попытки лечения лиц с болезнью Аддисона при помощи экстрактов из надпочечников, которые назначались для приема внутрь.
      Но так как существует множество предшественников гормонов надпочечников, их выделение было очень сложной задачей. В 1896 г. Ослер лечил больных глицериновыми экстрактами из свежих надпочечников свиней.
      Однако только лишь в 1929 г. Хартманом и сотрудниками были проведены первые клинические испытания экстракта из коры надпочечников, доказавшие его очень высокую терапевтическую эффективность при болезни Аддисона.
      В 1934 г. профессор клиники Мейо Эдуард Кендалл сообщил, что он смог выделить в кристаллическом виде вещество, которое он считал одним из кортикостероидов и назвал кортином.
      Затем Кендалл и его сотрудники выделили в 1936 г. из экстракта коры надпочечников 22 стероидных гормона, большинство из которых оказались биологически неактивными биохимическими предшественниками глюкокортикоидов.
      В то же время они сумели выделить и несколько активных форм гормонов коры надпочечников, среди которых был и кортизон.
      Кендалл считал, что кортизон сможет стать ценным препаратом для лечения различных кожных и глазных заболеваний, а также для лечения ревматоидного артрита. Но количество полученного кортизона было недостаточным для проведения клинической апробации.
      В 1937 г. Райхштейн выделил из надпочечников гидрокортизон, и в том же году синтезировали первый стероид – дезоксикортон, причем синтезирован он был раньше, чем выделен в чистом виде из экстракта коры надпочечников.
      Затем в 1948 г. из желчных кислот был получен кортизон. Полученного кортизона хватило для проведения клинических испытаний, и в 1949 г. появились публикации о его высокой эффективности при ревматоидном артрите.
      К концу 1940-х гг. Кендалл со своими сотрудниками изучил 30 из 38 этапов биосинтеза кортизона. Помощь при изучении последних этапов синтеза оказал ученый Льюис Саретт, и в конце 1945 г. в лаборатории Кендалла был синтезирован кортизон в небольших количествах, а через два года, после разработки более простого метода синтеза, стало возможным серийное производство кортизона.
      В 1950 г. Кендаллом и сотрудниками был синтезирован кортизол (гидрокортизон). Хенч, Кендалл и Райхштейн проводили его подробное исследование и клинические испытания, за что были удостоены Нобелевской премии.
      Свою часть премии Кендалл разделил с несколькими другими сотрудниками, принимавшими участие в синтезе глюкокортикоидов. В дальнейшем синтез новых стероидов продолжался, а основные усилия были направлены на поиск препаратов с более избирательным действием и меньшей частотой побочных эффектов, чем у гидрокортизона. В 1955 г. Герцогом и его коллегами были синтезированы преднизон и преднизолон.
      Практически одновременно с введением в медицинскую практику кортизона для клинического применения стал доступен и кортикотропин. В 1927 г. было доказано, что после удаления гипофиза у животных атрофируется кора надпочечников, а в 1933 г. выяснилось, что экстракты гипофиза вызывают у животных ее гипертрофию. В 1940-е гг. из гипофиза был выделен кортикотропин в чистом виде, а в 1960-е гг. – осуществлен его синтез.
      В настоящее время глюкокортикоиды являются одними из самых используемых и высокоэффективных противовоспалительных препаратов.
      Однако, несмотря на их высокую эффективность, они обладают огромным количеством побочных свойств. Поэтому в последнее время появилась тенденция к сокращению их использования, в особенности системного. И если раньше глюкокортикоиды были панацеей практически от всех воспалительных заболеваний и их назначали врачи каждой специальности – от дерматологов до пульмонологов и ревматологов, то теперь эти препараты являются средством запаса.
      Применение их оправданно только в том случае, когда использовались уже все возможные лекарственные препараты из других групп, а лечебного эффекта достигнуто не было.

История тестостерона и анаболических стероидов

      Возможность воздействия на процессы старения человека занимала умы ученых и исследователей с древнейших времен, заставляя их искать самые разнообразные способы борьбы со старостью.
      Поиски средств сохранения молодости, здоровья и достижения долголетия предпринимались уже в Древнем Китае, Индии, Греции, Египте, у великих цивилизаций Центральной и Южной Америки и предпринимаются до сих пор. Из всех средств, применяемых для продления молодости, сохранения красоты, силы и здоровья в настоящее время, наиболее часто используются (а точнее, делаются попытки к их использованию) гормональные препараты, в том числе андрогены.
      В Аюрведе, например, описаны методы лечения ожирения и импотенции при помощи введения ткани яичек. О влиянии кастрации на созревание и жизнь мужчины известно уже очень давно. Кастрация, проведенная у мальчика до периода полового созревания, останавливает развитие вторичных половых признаков.
      В Китае было прекрасно известно о том, как влияют половые гормоны на поведение и здоровье человека. Еще в 725 г. в своей фармакопее «Бэньцао шии» Чэнь Цанци описывал использование плацентарной ткани, которая, как теперь известно, богата эстрогенами, а в XIV в. Чжу Чжэньхэн призывал к применению плаценты для лечения различных заболеваний, в том числе и половой слабости.
      В 1378 г. Цзуци писал в своих трудах, что рост волос на лице мужчины определяется половыми гормонами – «внешним проявлением могущества мужского семени является борода». Подобно ему, Ван Шичжэнь в 1575 г. в своей книге «Лейюань» пишет, что «борода имеет отношение к почкам и яичкам». В 1596 г. в труде «Бэньцао ганму» Ли Шичжэнь рассказывал о многочисленных препаратах, которые изготавливались из ткани яичек, взятой у кабанов, кобелей или баранов.
      Эти препараты предназначались для лечения таких мужских заболеваний, как половое бессилие, сперматорея, гипогонадизм, импотенция и другие болезни, которые в наше время лечат андрогенами.
      На Западе подобные наблюдения и соответствующие выводы были сделаны намного позже, лишь в XVIII в.: Теофил Броди (1722–1776), наблюдая результат выпадения функций половых желез мужских и женских кастратов, пришел к заключению, что каждый орган является местом образования специфической субстанции, которая поступает в кровь и оказывает свое определенное действие на весь организм.
      Таким образом, он один из первых высказал предположение о гуморальной регуляции функций организма. В 1849 г. немецкий профессор Адольф Бертольд в ходе экспериментов доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удаленных яичек: он пересадил кастрированному петуху яички и тем самым сохранил у него облик петуха. Так Бертольд показал, что химические вещества, продуцируемые пересаженными яичками, оказывали влияние на весь организм.
      Несмотря на свою убедительность, опыты Бертольда, однако, не получили сразу широкого применения, были вскоре забыты, и лишь спустя много лет им было уделено заслуженное внимание, а применение лекарственных веществ животного происхождения получило научное признание.
      В 1855 г. Клод Бернар установил принципы внутренней секреции, а в 1889 г. Броун-Секар определил, что каждая отдельная клетка организма выделяет особые вещества, поступающие в кровь. Его работами, а в дальнейшем и работами и других ученых было доказано, что все процессы в организме человека и животных находятся под регулирующим воздействием особых активных химических веществ, которые назвали гормонами.
      Родоначальником заместительной терапии андрогенами считается выдающийся невропатолог и физиолог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817–1894). Именно он в конце XIX в. предположил, что сексуальная и физическая слабость пожилых мужчин обусловлена снижением функции яичек, и активно развивал свою идею.
      Основываясь на своих теориях, ученый стал приготавливать экстракты из семенников кроликов, а затем из семенников молодых быков.
      В возрасте 72 лет он, как истинный исследователь, сделал себе самому подкожную инъекцию экстракта из тестикул собаки и морской свинки, после чего на заседании Французского научного общества сообщил о значительном улучшении физического самочувствия.
      Его работа послужила началом массового увлечения введением препаратов тестикул с целью сохранения молодости в конце XIX – начале XX в. В 1926 г. профессор Чикагского университета Фред Котч пытался выделить чудесный экстракт, экспериментируя с фракционированием, экстрагированием и дистиллированием сотен килограммов бычьих яичек. Хотя, как выяснилось позднее, выводы Броун-Секара были результатом его собственного самовнушения, но после опубликования итогов испытания изготовленного им препарата у него нашлось много последователей. На фармацевтический рынок стали поступать в огромном количестве разнообразные препараты, приготовленные из всевозможных органов различных животных.
      Процесс же непосредственного выделения и синтеза одного из андрогенов – тестостерона – шел относительно медленно из-за сложности строения его молекулы.
      Только лишь в 1935 г. Эрнст Лако сумел выделить из тестикул быка «кристаллический мужской гормон», и в этом же году немецкий биохимик А. Бутенандт впервые выделил в чистом виде три половых гормона – эстрадиол, андростерон и тестостерон. Им было установлено, что в молекуле всех трех гормонов присутствует одинаковая структура, которая была названа стероидной.
      Чуть позже югославский химик Леопольд Ружичка сообщил о методе синтеза тестостерона из холестерина, и тестостерона пропионат в 1937 г. стал первым лекарственным препаратом из группы андрогенных стероидов, выпускаемых фармацевтической промышленностью.
      Через четыре года, в 1939 г., Ружичка и Бутан получили Нобелевскую премию за открытие метода синтеза тестостерона из холестерина. А через год после синтеза тестостерона было сообщено об успешном лечении мужского климакса эфиром тестостерона – пропионатом.
      С этого времени началась эпоха препаратов андрогенов, применяемых для уменьшения симптомов мужского старения и широкая реклама всевозможных тестостеронсодержащих средств. Однако в большинстве случаев применение этого гормона не имеет медицинского обоснования, и лица, желающие продлить свою молодость и силу, не задумываются или не знают о множестве неприятных и часто даже опасных последствий такого лечения. Исследования по действию тестостерона на организм и сокращению побочных эффектов все еще продолжаются, а попытки сохранить молодость при помощи сомнительных препаратов и без наблюдения врача могут закончиться весьма плачевно.
      История применения мужских половых гормонов с анаболической целью, т. е. для наращивания мышечной массы, длится не меньше, чем история их использования для сохранения молодости.
      Еще в Древней Греции тестикулы крупного рогатого скота высушивали, растирали в порошок и давали атлетам. А проблема увеличения мышечной массы занимала умы не только спортсменов, но и многих ученых.
      В 1895 г. впервые была подробно описана связь между массой мышц и действием мужских половых гормонов – андрогенов.
      В 1935 г. советские ученые обнаружили, что мужской половой гормон – тестостерон – стимулирует развитие не только вторичных половых признаков, но и накопление белка в организме. В конце 1940-х гг. спортсмены Советского Союза уже использовали инъекции тестостерона, чтобы увеличивать свои силовые показатели. Сведения о новом чудесном средстве просочились на Запад, когда советские штангисты стали с удивительной регулярностью бить все мировые рекорды. Воспользовавшись этими сведениями, доктор Джон Зиглер смог проверить действие половых гормонов на мышечную систему и убедился в том, что тестостерон на самом деле весьма эффективно может использоваться штангистами для улучшения своих результатов.

 
      Джон Зиглер с сотрудниками поставили перед собой цель дать американским спортсменам аналогичные средства. В их лаборатории в 1946 г. был разработан препарат метандростеналон (дианобол) – первый анаболический стероид. Его анаболическое действие абсолютно идентично анаболическому действию тестостерона, однако андрогенное действие ровно в 100 раз слабее, вследствие чего метандростенолон до сих пор остается самым популярным (без преувеличения) анаболическим стероидом.
      Исследования в области мужских половых гормонов продолжались, и фармацевтическая промышленность выпускала все больше и больше анаболических стероидов.
      В 1964 г. в продажу поступили такие известные препараты, как «Анадрол», «Дека-Дураболин», «Халотести», «Дураболин», «Анавар», «Максиболин», «Нилевар», «Стромба», «Примоболан», «Винстрол».
      Эти препараты применяются до сих пор, после их изобретения темпы научных исследований в области анаболиков заметно снизились, и за последние 30–40 лет американские ученые (по крайней мере, официально) не занимались созданием новых лекарственных форм. В других странах тоже проводились разработки анаболиков, и было создано много препаратов – стеназолол, нандролона деканоат, тестостерона энантат, тестостерона пропионат. В последнее время появились сообщения, что в США были созданы принципиально новые стероидные препараты, которые обладают нулевой андрогенной активностью.
      Однако эти препараты не выпускаются в виде отдельных лекарственных форм, а используются в качестве добавок в спортивное питание. Оно пользуется огромным спросом среди профессиональных спортсменов и любителей.
      Однако большинство разновидностей спортивного питания работает часто примерно так же, как и стероиды в небольших дозах, и, следовательно, обладает теми же побочными эффектами. Идеальных препаратов, которые обладали бы только анаболическими свойствами, до сих пор не создано, все они обладают андрогенным эффектом. А все анаболические стероиды рано или поздно при системном применении дают знать о себе самым неприятным образом. Ни одному спортсмену, использовавшему даже самые эффективные анаболики, не удалось избежать в конечном итоге их побочных эффектов. И не зря применение этих средств в спортивных целях запрещено во многих странах.
      Подобные препараты не должны использоваться без медицинских показаний, а каждый спортсмен должен хорошо подумать, стоит ли кратковременный (и не всегда гарантированный) спортивный успех массы приобретаемых заболеваний и осложнений после приема анаболиков.

История гормональной контрацепции

      Создание средств гормональной контрацепции явилось совершенно новым этапом в решении проблемы предупреждения нежелательной беременности. По данным ВОЗ, на сегодняшний день прием оральных контрацептивов является одним из самых распространенных способов контрацепции – гормоны принимают более 150 млн женщин.
      Еще во второй половине XIX в. при научных исследованиях было установлено, что во время беременности прекращается созревание фолликулов и именно поэтому становится невозможной повторная беременность. Хаберландт в начале XX в. рекомендовал в качестве метода гормональной контрацепции применение экстракта яичников: он в своих опытах установил, что имплантация ткани яичника и плацентарной ткани от беременных животных приводит к стерильности у животных. В 1929 г. Шмидту при помощи экстракта из желтого тела удалось предупредить наступление овуляции у крыс. Этим он подтвердил, что при наличии и функционировании желтого тела овуляция не развивается.
      Новым этапом в развитии контрацепции стало открытие половых гормонов. В первой половине XX в. руководитель научно-исследовательского отдела химико-фармацевтической фирмы «Шеринг корпорейшн» Вальтер Шоллер обратился к сотруднику Геттингенского университета Адольфу Виндаусу с просьбой помочь в проведении исследований химической структуры женских половых гормонов. Виндаус порекомендовал ему для проведения этой работы молодого физиолога Адольфа Фридриха Бутенандта. «Шеринг корпорейшн» предоставила Бутенандту концентрированные экстракты биологически активного гормонального вещества, полученного из мочи беременных женщин.
      Из этого вещества Бутенандт выделил в 1929 г. женский половой гормон в чистой кристаллической форме, который он назвал фолликулином. Позднее гормон был переименован в эстрон.
      Этот гормон представляет собой эстроген, который определяет особенности телосложения женщин и стимулирует развитие женских половых органов. Примерно в то же время независимо от Бутенандта американский биохимик Эдуард А. Дойзи синтезировал эстрон в кристаллическом виде. В 1931 г. Бутенандтом было сделано открытие второго женского полового гормона – эстриола (Лондон, Г. Ф. Мерриан). Выделив и очистив эстрогены, Бутенандт приступил к анализу точной химической структуры эстрогенных гормонов эстрона и эстриола.
      В 1932 г. Бутенандт и его коллеги с помощью спектрографического и химического анализов доказали стероидную структуру эстрогенов.
      В 1934 г. Бутенандт и его коллеги получили в кристаллическом виде прогестерон и доказали его блокирующее действие на разрыв фолликула и выход яйцеклетки (овуляцию). Через пять лет Бутенандт синтезировал прогестерон из его исходного вещества – холестерина.
      Для синтеза половых стероидов изначально использовался экстракт мексиканского солодкового корня. Впервые полусинтетическое производное прогестерона (норэтистерон) получил Джерасси. Одновременно с ним, но вполне независимо норэтинодрел синтезировал Колтон.
      Эти препараты, обладающие эффектом, подобным прогестерону, были названы «гестаген» (прогестин). В 1956 г. в Пуэрто-Рико начались первые клинические исследования норстероидов, которые подтвердили, что прогестины оказывают антиовуляторное действие. Пинкус и сотрудники доказали наличие у норэтинодрела и местранола свойства в 100 % случаев предупреждать беременность.
      Первым препаратом, который был предложен в 1960 г. для повседневной врачебной практики в таблетированной форме, был «Эновид», содержавший 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола.
      Этот момент можно считать началом истории развития комбинированных контрацептивных средств.
      На первом этапе развития были созданы препараты первого поколения с высоким содержанием гормонов («Эновид» и «Инфекундин»). Они характеризовались часто возникавшими и нередко крайне опасными для жизни осложнениями (например, тромбоэмболиями), что связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Возникали и другие серьезные побочные эффекты. На сегодняшний день эти препараты представляют лишь исторический интерес и в медицинской практике не применяются.